Neutropenia Febril
Los pacientes con neutropenia febril requieren evaluación urgente, con administración de antibióticos dentro de la primera hora del contacto con el sistema de salud. Deben evaluarse dirigidamente elementos de la anamnesis y examen físico para determinar duración esperada de la neutropenia, factores de riesgo de resistencia antibiótica y posible foco infeccioso. El índice de riesgo de MASCC permite identificar pacientes de bajo riesgo para manejo ambulatorio.
El tratamiento antibiótico es empírico y debe cubrir de rutina BGN incluyendo pseudomonas, con atención a elementos que sugieran la presencia de resistencia, y en situaciones puntuales cobertura para CGP. Según la evolución clínica del paciente puede considerarse mayor estudio y cobertura antifúngica.
Introducción
Los neutrófilos forman parte del sistema inmune innato, atacando directamente a las bacterias o hifas fúngicas invasoras y liberando citokinas para generar una respuesta inflamatoria en el sitio de infección.
Por lo tanto, déficit numérico o de la calidad de los neutrófilos aumenta el riesgo de infecciones por bacterias y hongos.
Los agentes quimioterapéuticos actúan en las células mieloproliferativas de la médula ósea, provocando neutropenia. Como además dañan células de reproducción rápida (ej: epitelio intestinal), dañando esta barrera anatómica.
El grado y duración de la neutropenia tienen relación directa con:
- El riesgo de infección.
- Disminución de síntomas y signos de infección local dada su incapacidad de montar respuesta inflamatoria.
Por lo mismo, la aparición de fiebre puede ser el único signo de infección, motivo por el que la neutropenia febril requiere una evaluación urgente y completa.
Todo paciente con neutropenia febril requiere cobertura antibiótica empírica, ya que no existe forma de saber cuáles tienen infección bacteriana y cuáles no. La cobertura debe ser principalmente para bacilos gram negativos.
Definición
Se define neutropenia febril como la presencia concomitante de:
- T oral >= 38.3 en una oportunidad o temperatura >38 por más de una hora.
- Recuento absolúto de neutrófilos de 500 células por µL o que se espera bajen a menos de 500 células por µL en las próximas 48 horas.
La aparición de neutropenia en relación a la administración de agentes quimioterapéuticos ocurre generalmente a la semana de la administración del agente.
La duración de la neutropenia depende del tipo de tumor que se está tratando:
- Tumores sólidos: 7 días de duración. Hasta un 30% de estos pacientes presentan NF.
- Neoplasias hematólogicas o trasplante de médula ósea: 14 días o más. Hasta un 80% de estos pacientes presentan NF.
Microbiología
¿En qué porcentaje de pacientes con NF se identifica etiología infecciosa? 40 a 50%.
¿Qué porcentaje de pacientes con NF se identifica bacteremia? 10 a 30%.
¿Cuáles son las fuentes más comúnes de bacteremia en pacientes con NF?
- Traslocación de bacteriana intestinal => Se desarrolló una definición de “Mucosal barrier injury-associated laboratory-confirmed bloodstream infection” para compararla con CLABSI con fines de vigilancia.
- En gran medida dependen de bacteremias por agentes del tracto GI.
- Tumores que obstruyan el lúmen intestinal o invadan sitios contaminados son potenciales fuentes de infección.
- ITS-CVC y relacionadas => Existe la definición de “central line-associated bloodstream infection” (CLABSI).
¿Cuáles son los principales BGN involucrados en bacteremias de pacientes neutropénicos?
- Enterobacteriaceas: E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp.
- Pseudomonas aeruginosa
¿Cuál es la mortalidad de una bacteremia por BGN no tratada en pacientes neutropénicos? 70%.
¿Cuál es la mortalidad de pacientes tratados empíricamente? 4 – 20%.
¿Cuáles son los principales CGP involucrados en bacteremias en pacientes neutropenicos?
- S. coagulasa negativo.
- S. viridans: se asocia a peores outcomes.
¿Profilaxis con Fluoroquinolonas? Reduce la tasa de infecciones por BGN, pero aumentan las tasas de organismos MDR. La mayoría de los estudios no muestran mejoría en la sobrevida global con el uso de profilaxis.
Evaluación Inicial
Basada principamente en [1], con algunos comentarios puntuales en base a otras referencias.
Evaluación Inicial – Anamnesis
- Antecedentes mórbidos
- Quimioterapia:
- Agentes utilizados
- Fecha de inicio del último ciclo de quimioterapia, y días transcurridos.
- Infecciones previas
- Neutropenias febriles previas
- Uso de profilaxis antibiótica (Fluoroquinolonas) y/o uso de tratamiento antibióticos recientes.
- Hospitalizaciones previas.
- Contactos enfermos
- Historia social.
- Revisión por sistemas
Evaluación Inicial – Examen Físico
Deben buscarse fuentes de infección en pacientes con neutropenia post QT.
- Piel.
- Sitio de inserción de catéteres.
- Pulmonar
- Senos paranasales
- Cavidad oral
- Abdomen
- Región peri rectal (inspección).
- Evitar tacto rectal [2].
- Neurológico
Evaluación Inicial – Laboratorio
En todo paciente con NF deben tomarse hemocultivos:
- 2 sets (cada set = 2 frascos) periféricos. S: 80-90% [2]
- 3 sets periféricos. S: 96%. [2]
- Lúmen de CVC.
Adicionalmente:
- Hemograma, PCR.
- Creatinina, electrolitos.
- Perfil bioquímico, hepático.
- Lactato y GSA/GSV.
- OC/Urocultivos [2: rutinario] v/s [4, 6: solo si clínica de ITU].
- Exploración dirigida de síntomas:
- Respiratorio:
- TAC de Tórax
- Cultivo de expectoración.
- Panel viral según circulación viral.
- Digestivo:
- Coprocultivo
- Estudio C. diff
- Neurológico:
- Cultivo LCR
- Cutáneo:
- Cultivo corriente y de hongos más biopsia.
- Respiratorio:
Evaluación Inicial – Imágenes
Siempre debe tomarse una Radiografía de Tórax. [2: siempre – 6: solo si clínica respiratoria]
Según clínica considerar:
- TAC de cerebro
- TAC AP
- TAC de Tórax.
- TAC de CPN.
Evaluación Inicial – Índice de Riesgo (MASCC)
La Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) desarrolló el año 2000 un índice de riesgo para identificar pacientes con NF con bajo riesgo de mortalidad y complicaciones serias en el transcurso de su neutropenia, con la finalidad de desarrollar esquemas de manejo antibiótico empírico menos intensivos y ambulatorios.
Los puntos a evaluar son:
Característica | Peso |
Carga de la NF | – |
Síntomas ausentes o leves | 5 puntos |
Síntomas moderados | 3 puntos |
Sin hipotensión (PAS >90mmHg) | 5 puntos |
Sin EPOC activo | 4 puntos |
Tumor sólido o ausencia de infección fúngica previa | 4 puntos |
Sin deshidratación que requiera líquidos EV | 3 puntos |
Manejo ambulatorio | 3 puntos |
Edad < 60 años | 2 puntos |
El puntaje máximo es 26, y pacientes con un MASCC de 21 o más se consideran de bajo riesgo de complicaciones (<10%) relacionadas a la neutropenia febril y podrían manejarse de forma ambulatoria posterior a la evaluación inicial si:
- Viven a menos de una hora del sistema de salud.
- Tienen cuidador en la casa
- Tienen la capacidad de volver al hospital rápidamente en caso de emergencias o para seguimiento.
Criterios de Manejo Ambulatorio
[2]MASCC >= 21 con:
- Neutropenia con duración estimada <7 días.
- Sin comorbilidades, función hepática y renal conservada.
- Nivel intelectual adecuado, red de apoyo y controles seriados.
Ver más abajo las recomendaciones de la guía 2018 de manejo ambulatorio de la NF.
Criterios de Hospitalización en NF
- MASCC <= 20 (alto riesgo).
- MASCC >= 21 (bajo riesgo):
- Mala red de apoyo o incapacidad de reconsultar rápidamente.
- Neutropenia prolongada: Quimioterapia para LMA o trasplante de células madres: en ellos se espera una neutropenia (<500) por más de una semana.
- Neutropenia profunda: <100.
Inicio de Terapia Empírica – Paciente de Bajo Riesgo / Ambulatorio
Pacientes con MASCC alto (21 o mayor) para manejo ambulatorio, se indica una dosis inicial de antibióticos EV posterior a HC.
El resto del manejo puede ser EV (administrados en domicilio o volviendo al SU) o VO.
Manejo vía oral:
- Amoxiclavulánico + Ciprofloxacino / Levofloxacino / Moxifloxacino.
- Pueden manejarse de forma ambulatoria VO solo si no han recibido tratamiento con Fluoroquinolonas orales como profilaxis, ya que aumenta el riesgo de organismos MDR.
Controles:
- Control diario en las primeras 72 horas.
- Debe rescatarse proactivamente el HC, debiendo volver si salen positivos.
- Deben reconsultar ante la aparición de nuevos síntomas o signos.
- Deben reconsultar si persisten febriles luego de 3 a 5 días.
Terapia Empírica – Paciente de Alto Riesgo / Hospitalizado
Paciente con MASCC bajo (20 o menor) se considera de alto riesgo de complicación durante su neutropenia. No debiera pasar más de una hora entre que consultan y reciben su primera dosis de antibiótico.
- ¿Qué agentes deben cubrirse?
Amplio espectro para BGN con cobertura antipseudomónica.
- ¿Cuándo y cómo deben cubrirse CGP? – Guías 2010 IDSA
Debe sospecharse CGP en pacientes con:
- Sepsis
- Neumonía (USA, no aplica necesariamente en Chile… salvo ¿NAC grave?)
- Mucositis
- Evidencia de ITS-CVC
La cobertura es con Vancomicina.
- ¿Qué otra consideración debe guiar el tratamiento?
Debe tenerse en cuenta si ha recibido profilaxis con Fluoroquinolonas, ya que aumenta el riesgo de organismos MDR.
- ¿Qué estrategias de tratamiento existen?
Existen dos estrategias de manejo:
- Estrategia de “escalar”: Reservada para pacientes estables.
Debe considerarse infecciones previas del paciente (y sus antibiogramas), uso de profilaxis con Fluoroquinolonas y la experiencia institucional. - Considera monoterapia inicial para cubrir BGN con beta-lactámico con cobertura antipseudomónica, adicionando agentes según cultivos o clínica.
- Cefepime
- Piperacilina-tazobactam
- Ceftadizima
- Carbapenémico antipseudomónico (Imipenem / Meropenem):
- Idealmente reservarlas para infecciones complicadas con organismos resistentes. Ej: Enterobacterias BLEE (+).
- Pueden ser una buena idea en pacientes sépticos, pero no se recomiendan en pacientes estables no complicados.
- Considera cobertura para CGP en los casos descritos previamente (sepsis, neumonía, mucositis o evidencia de ITS-CVC):
- Vancomicina.
- Vancomicina.
- Según focos clínicos:
- Dolor abdominal y diarrea:
- Piperacilina/Tazobactam
- Cefepime + Metronidazol
- Dolor abdominal y diarrea:
- Estrategia de “De-escalar”: Implica partir con cobertura de muy amplio espectro y de-escalar según apropiado. Reservada para pacientes con sepsis severa o historial de colonización por bacterias resistentes.
- Considera terapia con cobertura multi-agente que incluye BGN y CGP MDR.
- Ejemplos: Carbapenémicos con aminoglicósido y glicopéptido (vancomicina).
- Considera terapia con cobertura multi-agente que incluye BGN y CGP MDR.
- Una vez que el paciente muestra mejoría clínica, los cultivos resultan negativos para agentes resistentes, se realiza una de-escalada a una cobertura más acotada.
SEGUIMIENTO
Todo paciente con neutropenia debe ser evaluado diariamente, buscando dirigidamente su curva febril y la aparición de nuevos síntomas.
En ausencia de respuesta clínica, debe considerarse nuevos HC a las 48 horas.
Seguimiento – Deterioro hemodinámico o signos de sepsis
Deterioro hemodinámico o signos de sepsis.
En caso de deterioro hemodinámico o signos de sepsis durante su evolución, debe volver a estudiarse el paciente (anamnesis, examen físico, cultivos e imágenes), además de ampliarse la terapia antibiótica para cubrir:
- BGN resistentes
- CGP
- Anaerobios
- Cándida
Seguimiento – Estabilidad clínica con fiebre >3-4 días
La fiebre por si sola en un paciente clínicamente estable no es indicación de modificación de terapia antimicrobiana, pero si de ampliar el estudio:
- Revisión por sistemas.
- Examen físico enfocado en piel, catéteres, pulmón, abdomen y áreas que le preocupen al paciente.
- Nuevos hemocultivos.
En pacientes con neoplasias hematológicas con neutropenia esperada >7 días, debe evaluarse infección fúngica invasora
- TAC de SPN, tórax o abdomen y pelvis según síntomas.
- Marcadores fúngicos: negativos en mucormicosis.
- Galactomanano. S: 49-80%
- 1,3 Beta-D-glucano. S: 40-90%
Pacientes con LMA / transplante de médula ósea alogénico / altas dosis de corticoides se consideran de alto riesgo de infección por mohos, y por tanto en este escenario está indicada la terapia empírica.
Seguimiento – Identificación de agente en cultivos
Una vez que el paciente esté clínicamente estable, es factible de-escalar (Ej: se aisla E. coli, bajar a Ceftriaxona).
La duración del tratamiento es controversial. ¿Hasta que termine la neutropenia?
Seguimiento – Sin agente identificado en cultivos
Controversial:
- European Conference on Infections in Leukaemia: suspender antibióticos de amplio espectro y/o reiniciar profilaxis.
- IDSA / National Comprehensive Cancer Network: continuar terapia de amplio espectro hasta reuperación de neutrófilos.
Guías puntuales:
Guías IDSA (2010) para el uso de Antimicrobianos en Pacientes Neutropénicos con Cáncer (NF) – Ítems relevantes [6]
Antibiótico de entrada: monoterapia b-lactámico antipseudomónico.
- Considerar agregar aminoglicósido / fluoroquinolona o vancomicina según complicaciones o sospecha de resistencia.
Vancomicina no va de entrada, agregar si:
- ITS-CVC
- Infección de partes blandas
- Neumonía
- Shock.
Si se inicia vancomicina y no hay evidencia de CGP a los 2 días, puede suspenderse.
Agentes resistentes a sospechar (infección o colonización previa por estos organismos, o tratamiento en hospital con altas tasas de endemicidad).
- SAMR: considerar inicio precoz de vancomicina, linezolid o daptomicina.
- VRE: considerar inicio precoz de linezolid o daptomicina.
- BGN BLEE: considerar inicio precoz de carbapenémicos
- Klebsiella KPC: considerar inicio precoz de colistin o tigeciclina.
En caso de alergia a PNC, la mayoría tolera las cefalosporinas, pero si hay historia de hipersensibilidad inmediata, debería tratarse con una combinación que evite beta lactámicos y carbapenémicos:
- Ciprofloxacino más clindamicina.
- Aztreonam más vancomicina.
Manejo ambulatorio del paciente de bajo riesgo:
- Ciprofloxacino más amoxicilina con ácido clavulánico, pero solo si no han recibido profilaxis previa con Fluoroquinolonas.
- El manejo ambulatorio es en “alta precoz” luego de haber administrado dossi de ATB.
El paciente que persiste con compromiso hemodinámico debe recibir cobertura para GN resistentes, GP, anaerobios y hongos.
La neutropenia afebril con clínica de infección debe tratarse como paciente de alto riesgo.
Duración de terapia empírica:
- Cuando existe documentación, guíada por MO y ubicación, al menos hasta RAN >500.
- Fiebre sin explicación: hasta RAN >500.
- Si una vez terminado el tratamiento el paciente continua neutropénico, considerar profilaxis con Fluoroquinolonas hasta recuperar RAN.
Rol de G-CSF:
- Uso profiláctico cuando el riesgo de fiebre y neutropenia es mayor al 20%.
- No se recomienda para el uso de NF establecida.
Catéteres en NF:
- Criterios diagnósticos son los mismos: diferencial a positividad.
- Retirar siempre en S. aureus, Pseudomona, hongos o micobacterias.
- Retirar catéter permanente si hay:
- Infección del tunnel o del bolsillo
- Trombosis séptica
- Endocarditis
- Inestabilidad hemodinámica
- Bacteremia >72 horas.
- Retirar catéter permanente si hay:
Guías 2018 ASCO/IDSA de Profilaxis Antimicrobial (y otras) en Inmunosupresión relacionada a Cáncer [5]
Debe evaluarse sistemáticamente el riesgo de NF incluyendo factores del paciente, cáncer y tratamiento (ver guía clínica para cuadro detallado de la evaluación).
Profilaxis antibiótica con Fluoroquinolonas está indicada en pacientes con alto riesgo de NF y neutropenias profundas y prolongadas (LMA/SMD) o transplante de células madres hematopoyéticas (HSCT), durante el tiempo que se espere la neutropenia.
- No debe utilizarse si profilaxis con factor estimulante de colonias resuelve la profundidad de la neutropenia.
- No se recomienda profilaxis antibiótica en pacientes con tumores sólidos.
- No hacen mención directa a neutropenia profunda como IDSA 2010 [6]
Profilaxis antifúngica con triazol oral o equinocandina parenteral está indicada en pacientes con riesgo de neutropenia profunda y prolongadas (LMA/SMD/HSCT)
- No debe utilizarse si profilaxis con factor estimulante de colonias resuelve la profundidad de la neutropenia.
- No se recomienda profilaxis antibiótica en pacientes con tumores sólidos.
Profilaxis para PCP con CTX está indicada en pacientes que reciben régimenes de QMT asociados a un riesgo mayor a 3.5% de neumonía por PCP. Esto incluye
- Pacientes con prednisona >=20mg/día por más de 1 mes.
- Pacientes tratados con análogos de purinas.
Profilaxis para pacientes seropositivos para HSV que reciben HSCT alogénico o inducción leucémica deberían recibir profilaxis con Aciclovir.
Profilaxis para reactivación de VHB con inhibidor de la transcriptasa reversa en pacientes de alto riesgo.
Debe mantenerse vacunación anual para influenza y otras.
Deben evitarse sitios con esporas (construcción y demoliciones, jardinería).
GUIAS ASCO 2018 sobre el Manejo Ambulatorio de la NF [4]
Pregunta 1: ¿Cómo se aproxima al paciente con NF en las primeras 6 semanas post QMT?
[Todo lo previo aplica. Se dejan las cosas que importa reforzar de esta guía]En paciente neutropénico con fiebre dentro de las primeras 6 semanas post quimioterapia:
- Radiografía de tórax/UC/Coprocultivo/LCR solo si clínica.
- Test Pack y PV según síntomas y época.
El antibiótico debe ser en la primera hora, considerando:
- Monoterapia con b-lactámico antipseudomónico, agregando otros (aminoglicósidos, Fluoroquinolonas o vancomicina) según la presencia de complicaciones, o sospecha de resistencia bacteriana.
- No se recomienda vancomicina de entrada (excepto ITS-CVC, infección cutánea, neumonía (USA), shock.
- Modificaciones según su riesgo de:
- SAMR: vancomicina, linezolid o daptomicina (en ausencia de neumonía).
- VRE: linezolid o daptomicina.
- BLEE: carbapenémico.
- KPC: colistin/tigeciclina o b-lactámicos nuevos.
Pregunta 2: ¿Qué pacientes con NF tienen bajo riesgo de complicaciones médicas y pueden ser manejados de forma ambulatoria?
Debe considerarse el uso de juicio clínico (se deja tabla), índice de MASCC y/o las clasificación de Talcott.
No pueden manejarse de forma ambulatorio:
- Resistencia a Fluoroquinolonas.
- BGN con co-resistnecia a b-lactámicos/cefalosporinas.
- Colonizados o con sospecha de SAMR/VRE/Stenotrophomonas maltophilia.
- Pacientes en HSCT o en terapia de inducción de LMA.
Clasificación de Talcott
Grupo | Características |
I | Hospitalizados al momento de la NF |
II | Ambulatorios en contexto de comorbilidad aguda que requiere hospitalización por si misma |
III | Ambulatorio sin comorbilidad pero con cáncer no controlado |
IV* | Ambulatorio con cáncer controlado y sin comorbilidades. Se considera de bajo riesgo. |
Tabla con criterios para excluir el manejo ambulatorio de pacientes aún con MASCC >= 21:
Categoría | Criterio |
Cardiovascular | Lipotimia/síncope, hipertensión severa, hipotensión, IC/arritmia/angina, sangrado clínicamente relevante, derrame pericárdico. |
Hematológico | Trombocitopenia severa <10.000, Hb <7, RAN < 100 o duración esperada >7 días, TVP/TEP |
GI | Intolerancia oral. Diarrea. Evidencia de sangrado digestivo. |
Hepático | Transminitis >5VN, BT > 2 |
Infecciosa | Sitio anatómico evidente de infección. Sepsis severa. Alergia a ATB de uso ambulatorio. |
Neurológico | AEM, convulsión, sospecha infección CNS, déficit neurológico |
Torácico/Pulmonar | Taquipnea, hipoxemia, derrame pleural, alteración imagenológica |
Renal | AKI, oliguria, hematuria, litiasis, deshidratación, alteraciones hidroelectrolíticas |
Otras | Fragilidad, manejo del dolor, embarazada, etc. |
Exíste una herramienta adicional para determinar el riesgo de complicaciones mayores en pacientes con tumores sólidos que parecen clínicamente estables, asumiendo que pueden consultar a un centro médico con SU. Esta herramienta se llama Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE).
Clínical Index of Stable Febrile Neutropenia (usar en MDCALC)
Variable | Puntaje |
ECOG performance status >=2 | 2 puntos |
EPOC | 1 punto |
Enfermedad cardiovascular crónica | 1 punto |
Mucositis grado 2 o mayor | 1 punto |
Monocitos <200/µL | 1 punto |
Hiperglicemia inducida por estrés | 2 puntos |
Bajo riesgo: 0 puntos, intermedio: 1-2 puntos (evaluar), alto riesgo >=3 puntos (hospitalizar)
Pregunta 3: ¿Qué características psicosociales debe cumplir una persona para ser elegible al manejo ambulatorio?
Además de todo lo descrito en el punto previo, el paciente debe:
- Vivir a menos de 1 hora del hospital.
- Médico tratante (oncólogo) está de acuerdo con el manejo ambulatorio.
- Capacidad de cumplir con requerimientos logísticos.
- Cuidador disponible las 24 horas del día.
- Acceso a teléfono y transporte las 24 horas del día.
- Sin historia de falta de adherencia a protocolos de tratamiento.
En estos pacientes se recomienda:
- Evaluación frecuente al menos por 3 días (domiciliaria u al hospital).
- Contacto telefónico frecuente para verificar que se resuelve la fiebre.
- Controlar el RAN y plaquetas para ver reconstitución medular.
- Control ambulatorio.
Deberá volver a hospitalizarse si:
- No pasa la fiebre a las 48-72 horas de tratamiento empírico inicial.
- Re-aparece la fiebre una vez que había cedido.
- Aparecen síntomas localizadores de infección.
- Intolerancia oral.
- Resultados positivos de estudios microbiológicos no susceptibles al tratamiento indicado.
Pregunta 4: En pacientes con NF candidatos a manejo ambulatorio, ¿deben recibir las dosis iniciales en el hospital y observarse, o pueden ser dados de alta inmediatamente?
En pacientes candidatos a manejo ambulatorio, la primera dosis debe darse endovenosa una vez que se ha documentado la fiebre y tomados los cultivos.
El paciente debe:
- Ser observado al menos por 4 horas antes de ser dado de alta.
- Debe ser una NF de bajo riesgo, con respuesta de la fiebre al antibiótico EV, con estabilidad clínica.
- Debe ser considerado un paciente capaz de ser dado de alta (pregunta 3).
Pregunta 5: ¿Qué antibióticos se recomiendan para el manejo ambulatorio de la NF?
Amoxicilina con ácido clavulánico + Fluoroquinolona (cipro o levofloxacino).
En el caso de alergia: clindamcina + fluoroquinolona (cipro o levofloxacino).
Pregunta 6: En pacientes de bajo riesgo manejados ambulatoriamente cuya fiebre no cede luego de 2-3 días de terapia empírica inicial (“NF persistente”), ¿Deben hospitalizarse o pueden continuar su tratamiento ambulatorio?
Deben ser re-evaluados para buscar un foco infeccioso y evaluar su hospitalización.
Otros motivos que deberían motivar la hospitalización son:
- Recurrencia de fiebre posterior a período afebril.
- Intolerancia oral.
- Cambio en el régimen o necesidad de nuevos antibióticos.
- Resultados microbiológicos que muestran cobertura insuficiente.
En Chile:
CLASE HSDJ
Concepto de NFAR [2]
Considera:
- Neutropenia <100 células
- Duración de neutropenia esperada >7 días
- Comorbilidades
- Signos y síntomas:
- Inestabilidad hemodinámica
- Mucositis oral que impide deglución
- Mucositis GI con diarrea severa
- Síntomas neurológicos
- Infección de catéter
- Infiltrados pulmonares, hipoxemia o EPOC subyacente.
- Insuficiencia hepática o renal.
Tratamiento NFAR – Sin foco clínico
Debe cubrirse BGN(-), P. aeruginosa y Streptococcus del tracto GI.
Por lo tanto, debe contener betalactámicos con acción antipseudomónica solos o en combinación con aminoglicósido:
- Ceftazidima 2gr c/8 horas EV + Amikacina 15mg/kg/día
- Pip/Tazo 4.5 gr c/6 horas EV
- Imipenem 500mg c/6 horas – Meropenem 1g c/8 horas EV.
Tratamiento NFAR – Con foco clínico
Pulmonar: cobertura MO típicos, atípicos e influenza:
- Piperacilina/tazobactam + Claritromicina 500mg c/12 horas + Oseltamivir 75 mg c/12 horas.
Piel o partes blandas:
- Agregar Vancomicina 1 gr c/12 horas.
Foco abdominal (colitis neutropénica, tiflitis):
- Asegurar cobertura para anaerobios, agregar Metronidazol 500mg c/8 horas EV si uso Ceftazidima/Amika.
Foco perianal:
- Asegurar cobertura para anaerobios, agregar Metronidazol 500mg c/8 horas EV si uso Ceftazidima/Amika.
Úlceras orales + disfagia:
- Agregar Fluconazol 200mg/día VO o EV + Aciclovir 400mg 5 veces al día VO o 5mg/kg EV cada 8 horas.
Datos chilenos, Descripción y conclusiones HSJDD
Serie de neutropenias febriles (octubre 2016 – enero 2017), 60 pacientes.
33% de infección bacteriana microbiológicamente documentada con HC, predominio de BGN (70%) por sobre CGP (30%)
- 70% Gram negativos (14)
- E. coli: 6 casos
- K. pneumoniae: 5 casos
- P. aeruginosa: 2 casos (representa un 3%).
- Enterobacter cloacae: 1 caso
- 30% Gram positivos (6)
- Streptococcus viridans 1 caso
- Streptococcus salivarius 1 caso
- Enterococcus spp: 2 casos
- Enterococcus faecium: 2 casos
Datos chilenos, Descripción y conclusiones HSR y HCPUC
En un estudio descriptivo chileno con 130 pacientes (HSR y HCPUC) con leucemia aguda y linfoma seguidos desde su primera QMT entre el abril 2010 y noviembre 2011 (reclutamiento), seguidos hasta enero 2012.
Este estudio concluye:
- Las estrategias para disminuir episodios de NF debe ser distinta en LA que en L, más aún porque el primer grupo tiene más IBI e IFI.
- Shift hacia CGP (60%) por sobre BGN (40%).
- Razones atribuídas:
- Mayor uso de catéteres.
- Mayor frecuencia e intensidad de mucositis por QMT.
- Uso de profilaxis antibiótica dirigida a BGN.
- Aparición de SAMR, ERV, BLEE y Acinetobacter MR.
- Frecuencia de pseudomonas baja (2%), pero justificado su tratamiento empírico.
- Razones atribuídas:
- No se analizó profilaxis.
- Indicaciones guías americanas: neutropenia <100 por más de 7 días, junto con vigilancia de resistencia a quinolonas.
- Indicaciones guías americanas: neutropenia <100 por más de 7 días, junto con vigilancia de resistencia a quinolonas.
- IFI se asocian estadísticamente con condición de egreso, presentes en un 20% de las NF.
- Infección fúngica más frecuente: Aspergilosis.
- ¿Uso de posaconazol profiláctico?
Datos chilenos [2] – Detalles
Según [2] (Datos no publicados HSJDD)
Serie de neutropenias febriles (octubre 2016 – enero 2017), 60 pacientes.
- 33% de infección bacteriana microbiológicamente documentada con HC, predominio de BGN (70%) por sobre CGP (30%)
- 70% Gram negativos (14)
- E. coli: 6 casos
- K. pneumoniae: 5 casos
- P. aeruginosa: 2 casos (representa un 3%).
- Enterobacter cloacae: 1 caso
- 30% Gram positivos (6)
- Streptococcus viridans 1 caso
- Streptococcus salivarius 1 caso
- Enterococcus spp: 2 casos
- Enterococcus faecium: 2 casos
- 70% Gram negativos (14)
Datos chilenos [3] – Detalles
La incidencia de NF fue mayor en LA que en L:
- Incidencia global en adultos con LA/L: 0.65 por 100 días de observación post QMT.
- LMA > LLA > LNH > LH, similar en ambos centros.
- Un 50% de los pacientes presentaron al menos un episodio de NF.
- De esos, el 84% fue en LA y el 18% en L.
Factores asociados:
- La única asociación estadísticamente significativa encontrada fue Leucemia Aguda.
En relación a la NF
- Tiempo promedio a la NF: 11 días.
- Antecentedente de NF previa: 30%.
- Fase más frecuente: Inducción.
En relación al riesgo (MASCC):
- 41% de alto riesgo
- 58% de bajo riesgo.
Etiología:
- 63% se infección documentada microbiologicamente (bacteriana vía cultivo, virus vía técnicas varias, hongos vía hemocultivo/cultivo/IFI/galactomanano) o infección documentada clínicamente (foco de infección clínico-radiológico).
- 35% gastrointestinal
- 28% respiratorio
- 9% cutáneo
- Otros: osteo-articular, hepato-biliar, urinario.
- 36% “FOD”.
Infección bacteriana y fúngica invasora:
- 31% IBI (infección bacteriana invasora), diagnosticadas todas por HC durante los primeros 5 días de NF, de predominio gram positivo.
- CGP (60%)
- S. coagulasa negativo: 28%
- Streptococcus sp. 13%
- S. aureus 8%
- Enterococcus faecium 8%
- Corynebacterium 2%
- BGN (40%)
- E. coli 21%
- Klebsiella pneumoniae 5%
- Enterobacter cloacae 5%
- Pseudomonas aeruginosa 2%
- Citrobacter freundii 2%
- Acinetobacter baumanii 2%
- CGP (60%)
- 20% IFI, diagnosticadas con mayor frecuencia después del quinto día.
- Por agente:
- Aspergilosis 80%
- Candidiasis 15%
- No identificado 5%
- Clasificación
- Posible 48%
- Probable 38%
- Probada 14%
- Por agente:
Variables predictoras de infección bacteriana invasora:
- A mayor número de ciclos, la probabilidad de IBI disminuye.
- A mayor temperatura, la probabilidad de IBI aumenta.
Variables predictoras de infección fúngica invasora:
- A mayor número de ciclos, la probabilidad de IFI disminuye.
Tratamiento NF:
- Antimicrobianos:
- Cefepima o ceftazidima, asociado o no aminoglicósidos, más vancomicina:
- 33% (primer esquema) – 38% segundo esquema.
- 33% (primer esquema) – 38% segundo esquema.
- Cefepima o ceftazidima, asociado o no aminoglicósidos, sin vancomicina:
- 25% (primer esquema) – 11% segundo esquema.
- Cefepima o ceftazidima, asociado o no aminoglicósidos, más vancomicina:
- Tercer esquema: Carbapenémicos más vancomicina (60%).
- 19% de los esquemas incluyó metronidazol.
- 19% de los esquemas incluyó metronidazol.
- Antifúngicos usados en el 42% de las NF.
- Agentes:
- Voriconazol 40%
- Fluconazol 33%
- Caspofungina 13%
- Anfotericina B desoxicolato 4% y liposomal 4%.
- Indicación:
- Empírica: 40%
- Precoz/presuntivo: 40%
- Profilaxis primaria o secundaria: 13%
- Dirigido en IFI probada: 7%.
- Agentes:
- Uso estimulantes de colonias: 41.5% de las NF.
- Necesidad de traslado a UCP: 11%.
Mortalidad:
- Mayor mortalidad en NF (21%) vs no NF (17%) p=0.3 al año.
- Un 6% fue relacionado a la infección: IBI por E. Coli (1 paciente) e IFI por candidiasis en un paciente y dos aspergilosis invasoras.
Pendientes de revisar:
- Rol del Indice de Comorbilidad de Charlson (CCI): evaluación de la esperanza de vida a los diez años, en dependencia de la edad en que se evalúa, y de las comorbilidades del sujeto. Además de la edad, consta de 19 items, que si están presentes, se ha comprobado que influyen de una forma concreta en la esperanza de vida del sujeto. Inicialmente adaptado para evaluar la supervivencia al año, se adaptó finalmente en su forma definitiva para supervivencia a los 10 años. Se ha utilizado para otros muchos propósitos, entre ellos al cálculo de costos a causa del padecimiento de alguna enfermedad crónica en enfermos de Atención Primaria.
- Rol del Karnosfky Perfomance Status: evaluación del status funcional para entender las necesidades y habilidades del paciente y su potencial pronóstico. Se correlaciona con el tiempo de sobrevida y la necesidad de ayudas en la casa, además de predecir el éxito de tratamientos intensivos/invasivos.
- Conceptos de Infección Fúngica Invasora posible, probable o probadas según las definiciones EORTC/MSG.
Autor: Dr. Ignacio Pérez
Fecha de Redacción: 24.12.2019
Fecha de Última Revisión: 24.12.2019
Fuentes:
[1] Optimal Management of Neutropenic Fever in Patients With Cancer – Zimmer AJ et al. J Oncol Pract. 2019 Jan;15(1):19-24. doi: 10.1200/JOP.18.00269.
[2] Presentación “Neutropenia febril” – Dra. Catalina Gutiérrez R. (Infectóloga adultos) – HSJD – XIX Jornadas de Medicina Interna (Mayo 2017), disponible online en: http://www.hsjd.cl/web/wp-content/uploads/2017/04/dra.gutierrez.pdf.
[3] Epidemiología de neutropenia febril en pacientes adultos con leucemia aguda y linfoma. Estudio de cohorte en hospitales público y privado de Santiago, Chile. – Ricardo Rabagliati et. al – Rev. chil. infectol. vol.31 no.6 Santiago dic. 2014 – http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182014000600013
[4] Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update (2018) – Randy A. Taplitz et. al – J Clin Oncol 36:1443-1453. American Society of Clinical Oncology
[5] Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update (2018) – Randy Taplitz et. al J Clin Oncol 36:3043-3054. https://doi.org/10.1200/JCO. 18.00374
[6] Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America – Alison G. Freifeld et al. – Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93 – DOI: 10.1093/cid/cir073