Definición

Condición clínica secundaria a una producción deficiente o acción deficiente de glucocorticoides, con o sin déficit de mineralocorticoides o andrógenos. 

Fisiología – Eje HHA / Cortisol

Ciclo hormonal normal del eje hipotálo-hipófisis-adrenal: el hipotálamo produce CRH que estimula a la adenohipófisis a secretar ACTH la cual estimula la glándula suprarrenal a liberar cortisol, el que produce feedback negativo al hipotálamo y adenohipófisis. 

Funciones del cortisol: 

• Metabolismo (gluconeogénesis proteica y grasa, resistencia insulina)
• Tono vascular (aumento receptores alfa 1 y en altas concentraciones imita aldosterona)
• Inflamatorio/infeccioso (inhibe IL-2, inhibe leucotrienos y prostaglandinas, inhibe adhesión leucocitaria con leucocitosis, disminuye eosinófilos y basófilos, inhibe degranulación de mastocitos)
• Inactiva fibroblastos (cambios cutáneos, estrías)
• Inactiva osteoblastos (osteoporosis). 

Estimulantes de la CRH:

• Estrés (cirugía, trauma, infección)
• Alteraciones psicológicas (ansiedad, depresión)
• Transición sueño-vigilia
• Bajos niveles de cortisol. 

Epidemiología     

Prevalencia: 40 cada 100.00 personas

Manifestaciones – ISR Crónica (∆ Primaria – Central):

Las manifestaciones de la insuficiencia suprarrenal crónica reflejan las consecuencias de los déficits hormonales (cortisol +- aldosterona y andrógenos). 

Síntomas:                  

• Fatigabilidad y Debilidad
• Nausea y vómitos 
• Avidez a la sal: con ingestión masiva de sal (jugo de pickles). 
• Disminución de la líbido en la mujer

Signos:

• Baja de peso – Anorexia
• Hipoglicemia
• Hipotensión ortostática debido al déficit mineralocorticoide. 
• Pérdida de vello axilar o púbico en la mujer
• Hiperpigmentación cutánea generalizada de la piel (pliegues, puntos de apoyo) y mucosas (en insuficiencia adrenal primaria).
• Calcificación de cartílago auricular en hombres.
• Vitiligo: orienta a etiología autoinmune.

Laboratorio:

• Hiponatremia (característica variable, en ISR Primaria más intenso. Hay hipersecreción de ADH por reducción de la PAS y gasto cardíaco en ausencia de Cortisol)
  • Se corrige al corregir el cortisol y repleción de volumen que normaliza la secreción de ADH.
• Hiperkalemia (la aldosterona aumenta la secreción urinaria de K, por tanto más se ve sólo en ISR Primaria por hipoaldosteronismo).
  • Puede corregirse con hidrocortisona (por su actividad mineralocorticoides) pero no con prednisona. Requiere reemplazo de actividad mineralocorticoide.
• Acidosis Metabólica
• Linfocitosis (no hay degranulación por corticoides)
• Eosinofilia (no se inhiben). 

Las principales diferencias entre ISR Crónica primaria y central son:

• Hiperpigmentación no presente en ISR Crónica CENTRAL
• No hay tanta deshidratación ni hipotensión en CENTRAL (preservado).
• Puede haber hiponatremia y expansión de volumen (ADH), pero no hiperkalemia (hay aldosterona).
• Síntomas GI son menos comunes. 
• La hipoglicemia es más común en insuficiencia suprarrenal secundaria. Se cree que es una mezcla del déficit concomitante de GH, y también que la ausencia de déficit de aldosterona permite que los pacientes toleren más los síntomas de déficit de glucocorticoides. 
• Presencia de síntomas que orienten a causa secundaria/terciaria: signos de déficit de otras hormonas hipofisiarias, cefaleas y/o alteraciones del campo visual. 

Manifestaciones clínicas – ISR Aguda o “Crisis suprarrenal”

Generalmente gatilladas por enfermedad aguda, por lo que sus síntomas pueden ser confundidos con la enfermedad que causa la crisis adrenal. La fisiopatología incluye déficit de glucocorticoides (tono vascular) y mineralocorticoides (retención de sodio), por lo tanto puede ocurrir en pacientes que reciben glucocorticoides exógeno si no se ajustan sus requerimientos de mineralocorticoides. 

El principal síntoma es shock, pero existen otros síntomas menos específicos como:

• Anorexia
• Dolor abdominal.
• Náuseas y vómitos.
• Debilidad y mialgias.
• Confusión.
• Hipotensión severa y shock.
• Hipoglicemia.

La crisis suprarrenal puede ocurrir en:

• Pacientes sin diagnóstico previo de ISR, quienes se enfrentan a una infección seria o estrés importante. 
• Pacientes con ISR conocida que no aumentan su dosis de corticoides frente a infección u enfermedades importantes, o por mala absorción en contexto de gastroenteritis viral u otras alteraciones gastrointestinales. 
• En contexto de infarto adrenal bilateral o hemorragia adrenal bilateral.
• En suspensión abrupta de corticoides. 

Alteraciones de Laboratorio:

Hiponatremia: pérdida de sodio, pérdida de volumen por déficit mineralocorticoide y aumento de la secreción de vasopresina por déficit de cortisol.

Hiperkalemia con leve acidosis hiperclorémica ocurre debido al déficit de mineralocorticoide.

Hipoglicemia: después de ayuno prolongado, más frecuente en adultos en el contexto infeccioso, febril o de consumo de alcohol.

Imágenes

• RNM hipofisiaria
• TAC de suprarrenales:
  • No calcificadas y pequeñas: enfermedad autoinmune.
  • Aumentadas de tamaño: Infiltrativa (metastásica), hemorragia, infecciosa o depósito. 

Cortisol de primera hora v/s “spot”

En sí mismo no es un buen predictor de insuficiencia suprarrenal, pero puede orientar.

En la práctica, el cortisol a primera hora de la mañana < 3µg/dL es muy sugerente, <1 µg/dL casi confirmatorio y >18 ug/dL descarta. Podría utilizarse análogamente en una situación de estrés, justificando que niveles bajos en contexto de estrés son análogos.

Debe tenerse cuidado con interpretar los niveles de cortisol total en pacientes con alteraciones de la CBG (cortisol-binding globulin) o albúmina (ej: DHC, Sd. Nefrótico) o aquellos que toman estrógenos orales. 

En si mismos no orientan a la etiología de la ISR.

Estimulación con ACTH

Debe realizarse un test de estimulación con ACTH, previa medición de niveles basales de ACTH, los que serán útiles más adelante.

Se administra una dosis estándar de ACTH sintética (250 µg EV o IM), y se miden niveles de cortisol 60 minutos después. No es necesario medir niveles de cortisol pre-estimulación. 

Este test de estimulación con ACTH puede ser hecho en cualquier momento del día. Si el paciente está recibiendo hidrocortisona, no debe darse la dosis AM hasta que se haga el test de estimulación con ACTH, pudiendo reiniciarse posterior a tomar la muestra de cortisol post estimulación. 

Niveles de cortisol post estimulación mayores a 18µg/dL traducen una función suprarrenal normal. 

Falsos negativos (elevación a >18µg/dL en presencia de insuficiencia suprarrenal):

• Insuficiencia suprarrenal central (secundaria o terciaria). 
• ISR primaria de inicio reciente (atrofia incompleta) => Debe repetirse test algunas semanas después.
• Pacientes tratados con hidrocortisona (prednisona y dexametasona no interfieren).

Interpretación de una Estimulación con ACTH positiva:

Interpretación del resultado positivo (cortisol < 18µg/dL post estimulación con ACTH):

Un resultado positivo significa que existe insuficiencia suprarrenal crónica, no distingue entre primaria o central. 

Por lo tanto, una vez que tenemos un resultado positivo (cortisol < 18µg/dL post estimulación con ACTH), podremos interpretar el valor de ACTH basal tomado previo al test de estimulación con ACTH. 

• ISR ACTH independiente: El nivel de ACTH estaba elevado. Esto significa que la disfunción / falta de la actividad de la suprarrenal no depende de falta de estimulación de la ACTH (es decir, es “ACTH-independiente”), y por tanto es una alteración primaria de la SR . 
  
  
• ISR ACTH dependiente: El nivel de ACTH estaba bajo o normal. Esto porque ante el déficit de cortisol, la secreción de ACTH debería haber estado aumentada para “volver a la normalidad” el valor del cortisol. Por lo tanto, una ACTH en el rango de normalidad (o inferior) traduce una “normalidad inapropiada” y por tanto un origen CENTRAL. 

Definición:

La fisiopatología de la ISR Primaria es la producción insuficiente de la glándula suprarrenal pese a la estimulación aumentada por parte de ACTH. 

Se hace clínicamente evidente cuando más del 90% de la glándula ha sido destruida. 

Clínicamente, incluye hiponatremia, hiperkalemia, hiperpigmentación. 

¿Qué otras hormonas deben ser evaluadas en pacientes con ISRPrimaria?

Mineralocorticoides: debe medirse actividad de renina plasmática y concentración sérica de aldosterona. 

Si existe déficit mineralocorticoidal por ISR Primaria:

• Bajos niveles de aldosterona.
• Actividad de renina aumentada. 

Manejo:

• Reemplazo de mineralocorticoides con fludrocortisona (9-alfa-fluorohidrocortisona) evitará la aparición de hiponatremia o pérdida de sodio, depleción de volumen e hiperkalemia.
• La dosis de fludrocortisona se ajusta según presión arterial, natremia y kalemia, además de la actividad de renina plasmática. 

Autoinmune:

Representa un 90% de las insuficiencias renales primarias en el mundo industrializado (más adelante veremos por qué). 

La causa más frecuente es una adrenalitis autoinmune aislada, pero puede coexistir con otras condiciones al interior de síndromes poliglandulares SPG-1 y SPG-2 (No confundir con Neoplasias Endocrinas Múltiples NEM). La mayoría de los casos presentan anticuerpos contra la 21-hidroxilasa o corteza suprarrenal.

Clínicamente se manifiestan como shock. 

El hallazgo de glándulas suprarrenales pequeñas a la imagen entrega una pista al diagnóstico. 

• SPG-1: Enfermedad rara autosómica recesiva más frecuente en personas de Finlandia y Sardinia. Se diagnostica con estudio de anticuerpos y análisis de mutaciones genéticas. Incluye:
  • Candidiasis mucocutánea crónica.
  • Hipoparatiroidismo autoinmune.
  • ISR autoinmune. 
    
    
• SPG-2: Más común que el SPG-1. Ocurre más frecuentemente en mujeres que hombres, en la cuarta década de la vida. Incluye:
  • Enfermedad tiroídea autoinmune.
  • DM1. 
  • ISR autoinmune.

Infecciosa:

Las principales causas infecciosas son por:

Tuberculosis suprarenal: 

En países en desarrollo representan hasta un 30%, en países desarrollados un 15%. La TBC llega a las glándulas por vía hematógena.

Al TAC se observa aumento de volumen adrenal bilateral al inicio de la enfermedad <2 años, posteriormente se observan glándulas suprarrenales calcificadas o atróficas. 

Infecciones fúngicas diseminadas:

Cualquier infección fúngica diseminada puede comprometer las suprarrenales y llevar a ISR primaria. Las más comunes incluyen:

• Histoplasmosis.
• Paracocidiomicosis (blastomicosis en América del Sur).
• Cryptococcosis.
• Blastomicosis.
• Coccidiomicosis.

Al TAC se observa aumento de volumen de las suprarrenales. El diagnóstico se confirma con biopsia guíada por imágenes. 

VIH: 

Hasta en 1/5 de los pacientes hospitalizados con SIDA. Se produce por:

• Infecciones oportunistas: CMV.
• Malignidad asociada a VIH: Sarcoma de Kaposi, Linfoma.
• Efectos adversos a fármacos: Ketoconazol (bloquea varios pasos en la esteroidogénesis), Fluconazol, Rifampicina. 

Hemorrágica:

Favorecida por la anatomía vascular: tres arterias suprarrenales irrigan la glándula con alto volumen, pero solo una vena la drena, produciendo una especie de represa, que en períodos de estrés hemodinámico (ej: aumento de la presión de perfusión) se rompen los capilares produciendo hemorragia al interior de la glándula. 

¿Cuándo sospechar hemorragia suprarrenal bilateral?

Hipotensión + caída del hematocrito + signos de insuficiencia suprarrenal (hiperkalemia, hiponatremia e hipovolemia). 

Factores de riesgo: enfermedad tromboembólica, coagulopatía y estado post-operatorio.

Estos síntomas son comunes en enfermedades intercurrentes, por lo que el diagnóstico se demora.

¿Cómo se confirma el diagnóstico?

Con evidencias de laboratorio de insuficiencia suprarrenal y evidencia imagenológica de hemorragia adrenal (TAC/US/RNM). 

¿Cuál es el pronóstico?

Alta mortalidad por diagnóstico tardío.

En los que sobreviven posterior al tratamiento con reemplazo corticoidal, la gran mayoría terminan con ISR Primaria Crónica. 

Causas de hemorragia suprarrenal bilateral

Coagulopatía:

• Trombocitopenia. Ejemplo PTI: hombre joven con epistaxis, rash petequial posterior a infección respiratoria alta. Desarrolla hipotensión, hiperkalemia e hiponatremia
• Uso de anticoagulantes

Trombofilia: Se produce trombosis de la vena adrenal, donde la combinación del alto flujo arterial con disminución del retorno venoso se produce aumento de la presión y posterior rotura capilar con hemorragia intraglandular. Ej: SAF con trombosis de la vena adrenal. 

Paciente crítico: Se teoriza que elevaciones en el nivel de ACTH en el paciente crítico producen aumento de flujo sanguíneo a la suprarrenal, sobrepasando el retorno venoso con la subsiguiente rotura capilar.

• En el setting de paciente UCI: Post-operatorio, IAM, IC, sepsis.

Infeccioso: 

• El ejemplo clásico es la meningococcemia y el Síndrome de Waterhouse-Friderichsen (mujer joven con cefalea, fotofobia y rigidez de nuca): sepsis por Neisseria meningitidis.
• Otras infecciones: rickettsia rickettsii, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus grupo A, Staphylococcus aureus. 

Trauma: Los traumatismos de alta energía más frecuentes con accidentes de auto, caídas y lesiones deportivas, que impacten entre el hígado y la columna. Debe sospecharse en estos pacientes que presenten signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal. El diagnóstico se confirma con imágenes contrastadas de las suprarrenales. 

Infiltrativas:

Malignidad:

Se trata de infiltración metastásica. Hasta un tercio de los pacientes con infiltración suprarrenal manifiestan ISR. Su manifestación puede ser por infiltración, necrosis hemorrágicas, alteración de síntesis de cortisol como RAM de agentes antineoplásicos o infiltración de central con ISR central; además de la discontinuación abrupta de corticoides. 

Ocurre frecuentemente en pacientes con cáncer de:

• Pulmón
• Mama
• Gástrico
• Colorrectal
• Melanoma
• Linfoma: Linfadenopatía difusa y elevación de la LDH.

Enfermedades granulomatosas

Presencia de granulomas, comunes en sarcoidosis y tuberculosis (discutida como causa infecciosa). En pacientes con sarcoidosis, la grándula suprarrenal se infiltra con lesiones granulomatosas y eventualmente se reemplaza por fibrosis densa. 

Es raro que presenten ISR por sarcoidosis, tienen buena respuesta a reemplazo con glucocorticoides y mineralocorticoides si fuese necesario. Existe asociación entre sarcoidosis y adrenalitis autoinmune. 

Amiloidosis

Pacientes con mieloma múltiple o enfermedades inflamatorias crónicas. 

En pacientes con amiloidosis renal, hasta un 50% presenta ISR primaria o ISR central, ya que ocurre tanto en amiloidosis por cadenas livianas y en amiloidosis inflamatoria.

Los síntomas de ISR pueden confundirse con uremia. 

Hemocromatosis

Pacientes con piel bronceada (otra causas de hiperpigmentación fuera de la ISR primaria). El depósito de hierro en la suprarrenal es más frecuente en hemocromatosis secundaria, ya que la hemocromatosis primaria produce más ISR central. 

Otras

Incluye causas iatrogénicas (adrenalectomía bilateral, radiación, medicamentosa) y enfermedades raras como la Adrenoleucodistrofia.

En pacientes con adrenalectomía bilateral debe suplementarse glucocorticoides y mineralocorticoides.

Farmacológicamente, se puede producir ISR primaria vía inhibición de la biosíntesis de cortisol (ej: ketaconazol), vía aceleración del metabolismo del cortisol (ej: fenitoína). Etomidato. 

La adrenoleucodistrofia es una condición genética relacionada al cromosoma X caracterizada por alteración de la b-oxidación de cadenas muy largas de ácidos grasos, con su acumulación en tejidos grasos incluyendo la cortesa suprarrenal. Se manifiesta en varios fenotipos, incluyendo la adrenomieloneuropatía, que se desarrolla en adultos en su tercera y cuarta década de la vida, y quienes desarrollan insuficiencia suprarrenal primaria. 

ISR Central: Elementos clínicos

En pacientes con ISR clínica, ¿Que elementos clínicos orientan a un origen central?

• Antecedente de enfermedad hipotalámica o hipofisiaria.
• Historia de trauma craneano.
• Cefaleas
• Alteración del campo visual
• Hallazgos neurológicos focales.

ISR Central: Etiologías

• Farmacológica:
  • Exposición crónica a glucocorticoides, que suprimen la secreción hipotalámica de CRH. Si se suprime de forma brusca la exposición a glucocorticoides se produce la insuficiencia suprarrenal central. 
    • Exógenos: síndrome de Cushing. 
    • Endógenos: enfermedad de Cushing
• Lesiones estructurales: metástasis cerebrales.
• Lesiones traumáticas cerebrales.
• Hemorragia subaracnoídea.
• Infeccion/absceso.
• ACV.
• Radiación.
• Infarto hipofisiario y Síndrome de Sheehan.
• Enfermedades autoinmunes (hipofisitis autoinmune).
• Enfermedades infiltrativas (hemocromatosis).

¿Cuánto demora el hipotálamo en recuperarse una vez suspendidos los corticoides?

9 meses.