Clasificación de la Diabetes

La diabetes comprende un conjunto de enfermedades metabólicas de distinta etiología caracterizadas por hiperglicemia originada en defectos de la secreción de insulina o de la acción de la insulina.

Se produce por alteraciones en la función de las células beta del páncreas, con la consecuente deficiencia en la secreción de insulina; y los distintos grados de resistencia a la hormona que altera la respuesta tisular a su efecto. Pueden coexistir ambos mecanismos. 

El tipo de diabetes más frecuente en la población es la DM tipo 2, cuyo mecanismo fisiopatológico se centra en la resistencia a la insulina. Es frecuente encontrarla en el contexto del llamado síndrome metabólico: conjunto de factores de riesgo asociados entre sí y que sumados en una misma persona promueven un estado que incrementa los riesgos de enfermedad cardiovascular y diabetes.

Se define en la práctica por la presencia de al menos de 3 de las siguientes:

1. Obesidad abdominal
2. Triglicéridos elevados
3. HDL bajos
4. Presión arterial elevada (mayor a 130 sistólica o mayor a 85 diastólica)
5. Glicemia de ayunas > 100

Síntomas asociados a la hiperglicemia: poliuria, polidipsia, polifagia y baja de peso; en general son leves o están ausentes, lo que retarda el diagnóstico, permitiendo el diagnóstico de complicaciones. La hiperglicemia severa puede desencadenar cuadros agudos graves con riesgo vital, como son la cetoacidosis o el síndrome hiperosmolar.

La hiperglicemia crónica produce complicaciones específicas:

• Microvascular:
  • Retinopatía que puede llegar hasta la ceguera.
  • Nefropatía que puede llegar a ERCT. 
  • Neuropatía con riesgo de úlceras en los pies, artropatía de Charcot y amputaciones.
  • Compromiso autonómico gastrointestinal, genitourinario y cardiovascular. 
• Macrovascular
  • Enfermedad arterial periférica
  • Enfermedad arterial cerebrovascular.
  • Enfermedad coronaria: principal causa de mortalidad asociada a la diabetes. 

Diabetes mellitus tipo 1 mediada por autoinmunidad (DM1A): 

• 5-10% de todos los casos de DM. 
• Destrucción autoinmune de las células B pancreáticas que lleva a deficiencia absoluta de insulina. 
  • En niños generalmente es total, con tendencia a cetoacidosis.
  • En adultos puede quedar función residual, lo que previene la cetoacidosis y configura el cuadro LADA (latent autoinmune diabetes in adults). 
• Gatillado por factores ambientales en individuos predispuestos.
  • Asociado a HLA DQA y DQB.
• Se evidencia con marcadores de autoinmunidad: 
  • Anticuerpos anti-islotes (ICA)
  • Anticuerpos anti-insulina (IAA).
  • Anticuerpos anti-descarboxilasa de ácido glutámico (anti-GAD65).
  • Anticuerpos anti-tirosina fosfatasa (IA-2 e IA-2B)
• Tiene asociación con otras enfermedades autoinmunes:
  • Enfermedad de Graves
  • Tiroiditis de Hashimoto
  • Enfermedad de Addison
  • Vitiligo
  • Enfermedad Celíaca
  • Hepatitis autoinmuine
  • Miastenia Gravis
  • Anemia perniciosa.

Diabetes mellitus tipo 1 idiopática (DM1B):

• Minoría de pacientes, africanos o asiáticos. 
• Se caracteriza por cetoacidosis episódica y necesidad de reemplazo absoluto con insulina en forma intermitente. 
• No hay evidencia de autoinmunidad anti células B ni asociado al HLA. 
• Según Umpierrez, está mal clasificado y sería una forma atípica de DM2, Diabetes propensa a la cetosis.

• Forma más frecuente, 90 a 95% de los casos de DM. 
• Patogenia multifactorial, base hereditaria. Central a su fisiopatología hay dos elementos:
  • Resistencia a la insulina (deficiencia relativa de insulina): 
    • Genético + Ambiental: RCIU, sedentarismo, obesidad.
      • Acidos grasos libres, citoquinas, adipoquinas inflamatorias, disfunción mitocondrial. 
    • Se compensa con aumento de la secreción de hormonas. 
      • Inicialmente útil, luego llega a pre-diabetes.
  • Disfunción de la célula beta, con defecto secretor de insulina: 
    • Glucotoxicidad, lipotoxicidad, amiloide y estrés oxidativo. 
    • Al momento del diagnóstico de DM2, las células B han perdido hasta el 80% de su función.
  • Deficiencia de incretinas intestinales.
  • Hiperglucagonemia
  • Aumento de reabsorción de glucosa a nivel renal. 
• La mayoría de los pacientes son obesos al diagnóstico, se asocian a hipertensión y dislipidemia. Generalmente no requieren insulina al diagnóstico, pero pueden ya haber desarrollado complicaciones crónicas. 
• Existe un subtipo atípico, llamado Diabetes mellitus tipo 2 propensa a la cetosis.

Defectos genéticos de la célula B: formas monogénicas de DM. 

• MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young
  • Forma monogénica de DM familiar, se transmite en forma autosómica dominante, por mutaciones en genes relevantes para el desarrollo o función de las células B pancreáticas. 
  • No tiene marcadores de autoinmunidad, se identifica por estudios genético-moleculares.
  • Se manifiesta antes de los 25 años, en pacientes con antecedentes de DM en 3 o más generaciones de una misma rama familiar.
  • Comportamiento clínico similar a DM2, con hiperglicemia leves a moderadas, no cetósicas, en pacientes no obesos y sin signos clínicos de RI.
  • Se confunde con DM2, o se mal-cataloga como DM1. 
  • Existen más de 10 formas, que se diferencian por alteración genética, edad de presentación, nivel de hiperglicemia, curso clínico, complicaciones crónicas y enfrentamiento terapéutico. 
    
    
• Diabetes mellitus neonatal: Hiperglicemia que se manifiesta antes de los 6 meses de edad. Hay una variante transitoria y otra permanente. 
  
  
• Diabetes mellitus mitocondrial: diabetes de herencia materna, asociada a sordera sensorioneural. 

Defectos genéticos en la acción de la insulina: muchos menos frecuentes, se deben a mutaciones del gen receptor de la insulina (INSR), de herencia recesiva, que se traducen en defectos de la síntesis del receptor, aumento en su degradación o reducción en su unión con la insulina. Tienen en común: acantosis nigricansmuy marcada, exceso de andrógenos y altas concentraciones de insulina en ausencia de obesidad.

• Resistencia a la insulina tipo A: forma clínica más leve, en mujeres adolescentes sin sobrepeso que presentan acantosis nigricans, hirsutismo, virilización y ovarios poliquísticos.
  
  
  • Leprechaunismo: forma más grave, se presenta en el período neonatal con RCIU, ausencia de grasa subcutánea, rasgos dismórficos y alta mortalidad. 
    
    
  • Síndrome de Rabson-Mendenhall: Más tardío, retardo severo del crecimiento, hiperplasia gingival y displasia dental. Fallecen en la infancia.
    
    
  • Diabetes Lipoatrófica: trastorno monogénico muy infrecuente producido por mutaciones en los genes de factores diferenciadores de adipocitos, sin anomalías en el receptor de insulina, pero con alteración en su acción. Su característica principal es la ausencia parcial o casi total de tejido adiposo, y consiguiente apariencia uscular generalizada, asociada a severa resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, esteatosis hepática, miocardiopatía, hipertrofia muscular y trastornos en la fertilidad. Hay una versión parcial (adolescencia) y una total (neonatal).

Enfermedades del páncreas exocrino: en la mayoría de los casos, para que se produzca hiperglicemia el daño debe ser difuso, salvo el cáncer de páncreas que produce DM independiente del tamaño.

• Cáncer de páncreas:
  • Hasta un 80% presenta diabetes, con mejoría una vez extirpado el tumor. Podría deberse a la secreción de un polipéptido amiloide del islote pancreático (diabetogénico, altera islote y genera IR hepática y muscular).
  • Sospecharse en adultos mayores con DM de reciente diagnóstico con inicio muy sintomático, sin obesidad y/o con baja de peso. Considera la hiperglicemia como síndrome paraneoplásico. 
  • Es importante tener en cuenta que en los pacientes mayores de 65 años la incidencia de diabetes es alta, pero que la aparición de DM reciente, particularmente si es altamente sintomática, debiese motivar la búsqueda de un tumor de páncreas.
    
    
• Pancreatitis aguda (PA): cursa con grados variables de IGO, que revierte con la regresión del cuadro. 
• Pancreatitis crónica (PC): la incidencia de DM aumenta con el tiempo, dependiendo de la evolución de la enfermedad. Menos de 20% al diagnóstico, hasta 80% en el seguimiento. Predictores: calcificaciones pancreáticas, dolor crónico, edad temprana de inicio de la PC.
• Pancreatectomía: La distal es predictora de DM. 
• Pancreatitis autoinmune (PAI): Consiste en daño difuso por infiltración linfoplasmocitaria y fibrosis. Se asocia con alta frecuencia a DM (hasta 2/3); puede ser precedida en un 30% por DM antes de la PAI. Se diagnostica con imágenes pancreáticas, tiene criterios diagnósticos que involucran algunos anticuerpos y alza de IgG4. La hiperglicemia revierte con terapia esteroidal. 
• Hemocromatosis: Hiperglicemia en casos de compromiso extenso. Se sospecha cuando hay diabetes, piel bronceada y compromiso hepático.
• Fibrosis quística: Deficiencia progresiva de insulina por fibrosis pancreática. 

Endocrinopatías que producen hiperglicemia: exceso de hormonas que antagonizan la acción de la insulina: cortisol, hormona del crecimiento, glucagón y epinefrina. 

• Síndrome de Cushing
• Acromegalia
• Feocromocitoma
• Glucagonoma
• Somatostatinoma y aldosteronoma: producen hipokalemia y por lo mismo inhiben la secreción de insulina. Las glicemias se normalizan al extirpar. 

Inducida por fármacos: puede ser transitoria o permanente según la magnitud del daño.

• Corticoides: aumenta la resistencia a la insulina.
• Ácido nicotínico:aumenta la resistencia a la insulina.
• Tiazidas: altera secreción insulínica por hipoKalemia. 
• Antipsicóticos (clozapina, olanzapina): aumentan resistencia a la insulina. 
• Inhibidores de la proteasa/antivirales: aumentan resistencia a la insulina.  
• Inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina): producen RI y son tóxicos para la célula B, con alta incidencia de DM por terapia inmunosupresora postrasplante, independiente del uso de corticoides.
• Interferón alfa: DM secundaria a anticuerpos anti-islotes. 

Viral: daño directo no autoinmune: rubéola congénita, coxsackie B, CMV y ADV. 

• Sd. Stiff-man (hombre rígido), con compromiso SNC con rigidez y espasmos dolorosos de músculos axiales con anti-GAD elevados. 
• DM por anticuerpos antireceptore de insulina (AARI o RI tipo B), se da en contexto de enfermedades autoinmunes (LES), el anticuerpo se une al receptor y bloquea su unión con insulina. Revierte con terapia inmunosupresora.

Síndromes genéticos ocasionalmente asociados: Sd. Down, Sd. Klinefelter, Sd. Turner y otros tienen mayor incidencia. 

Tiene criterios propios de diagnóstico, diferenciándose de la DM “manifiesta” o previa al embarazo (detectada en la primera evaluación con rangos diagnósticos de DM), y la diabetes gestacional (más adelante en el embarazo… primer trimestre o PTGO alterada a las 24-28 semanas). La tolerancia a la glucosa se normaliza en la mayoría, pero confiere un mayor riesgo de desarrollar DM2 a largo plazo. 

DM2 propensa a la cetosis (DPC):

• Es una variante de DM2 previamente definida como diabetes atípica, intermedia, “1.5” o flatbush diabetes. 
• Más frecuente en hombres, entre los 30 y 50 años, obesos y con antecedentes familiares de DM2. 
• Debutan con CAD sin factor desencadenante.
• Inicialmente requieren insulina por la severidad de la alteración en secreción y acción de la insulina, pero en poco tiempo dejan de requerirla.
  • Falla transitoria de la célula B por glucotoxicidad, no tanto así por lipotoxicidad. 
• No tienen HLA ni marcadores autoinmunes. 
• Generalmente diagnosticadas como DM1 y que luego se comportan como DM2. Por esto es importante clasificarlas correctamente. 

Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA): 

• Forma progresiva de DM autoinmune, insidiosa, y que no requiere terapia insulínica por un tiempo variable (al menos 6 meses posterior al diagnóstico). 
• Más frecuente en adultos jóvenes (30-40 años), con características sugerentes de DM2 pero delgados, sin antecedentes familiares de DM ni RI. 
• Tienen HLA y marcadores autoinmunes de DM1, pero con diferencias en el tipo de anticuerpos (generalmente anticuerpos anti-descarboxilasa de ácido glutámico (anti-GAD65), lo que lo diferencia de la DM2), reactividad de la célula B y genes protectores contra la destrucción de la célula B. 
• Un 10% de las DM en adultos jóvenes son LADA, pero la mayoría son diagnosticados como DM2. Por lo tanto, a pacientes que inician DM en edad media, se les debiera efectuar títulos de anti-GAD65.
• Esquema complementario de clasificación: AB:
  • Presencia de anticuerpo (A): A+ o A-
  • Función célula B (B) por péptido C: B+ (funciona) o B- (no funciona)
• Ejemplos:
  • A+B- define un DM1 clásico
  • A+B+ es sugerente de LADA
  • DPC: la mayoría son A-B+, pero podrían ser A-B-.
• Es útil porque permite identificar la patogenia y predice el curso clínico, definiendo el tratamiento.
  • DM A-B+: inicialmente dependiente de insulina que luego lo prescindirán. 
  • DM A+B+: paciente con función conservada al comienzo pero que luego evolucionará a la dependencia de insulina, requerirá de evaluaciones periódicas de la función pancreática.