• Nivel de diagnóstico: Sospecha
• Nivel de tratamiento: Inicial
• Nivel de seguimiento: Derivar

Introducción

Las gammapatías monoclonales, caracterizadas por la proliferación clonal de células plasmáticas (CP) que producen una inmunoglobulina clonal o cadenas ligeras monoclonales de inmunoglobulinas, reúne varias entidades como Macroglobulinemia de Waldeström, amiloidosis primaria, enfermedades de cadena pesada y mieloma múltiple (MM). Esta última corresponde a una neoplasia en el cual existe una acumulación específicamente de plasmoblastos (célula terminal del linfocito B) y se caracteriza generalmente por anemia, hipercalcemia, falla renal, lesiones osteolíticas y una elevada frecuencia de infecciones (1, 2, 4).

Otras entidades de interés son (2):

• Gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS): corresponde a un estado premaligno en el cual existe la presencia de paraproteína secretada por linfocitos B o células plasmáticas, pero sin tener evidencia de MM ni linfoma. No requiere tratamiento, pero sí seguimiento por su demostrada progresión a MM, linfoma o amiloidosis primaria
• Mieloma asintomático: es un intermedio entre MGUS y MM, que tiene una incidencia de progresión a MM del 10%/año en los primeros 5 años. Es importante identificar a aquellos pacientes de mayor riesgo, ya que podrían ser beneficiados de una terapia precoz.

Epidemiología

El mieloma múltiple supone el 10% de las neoplasias de la médula ósea. La incidencia reportada a nivel mundial de MM es del 1% de todos los cánceres, y el 13% de los cánceres hematológicos. La incidencia en Chile, según encuesta Minsal 2007, es de 2,9 por 100.000 habitantes para los hombres y de 2,5 por 100.000 habitantes para las mujeres. En Chile se ha reportado un aumento de la incidencia por tratarse de neoplasias de los adultos. La edad media de presentación en la población chilena es a los 65 años (2).

El último dato disponible de la mortalidad en Chile es de 2,0 por 100.000 habitantes al año en hombres y 2,3 por 100.000 habitantes al año en mujeres (3).

Clínica

El cuadro clínico del MM es muy florido y los síntomas y signos son el resultado de la expanción de los plasmocitos neoplásicos, y de las proteínas y citoquinas secretadas por ellos.

Dentro de las manifestaciones clínicas podemos encontrar:

1. Alteraciones óseas: Dolor óseo (> 70%), lesiones osteolíticas (“en sacabocados”) principalmente en huesos planos como calota o pelvis y esquelto axial, fracturas patológicas, osteoporosis difusa y plasmocitomas (tumores de células plasmáticas)
2. Anemia normo-normo (70%) y síntomas generales: debilidad, astenia, pérdida de peso y síndrome febril. Además, VHS > 100 y signo de Rouleaux.
3. Insuficiencia Renal (25-30% de los mielomas de entrada): Nefritis tubulointersticial por cilindros de cadenas ligeras (proteinuria de Bence-Jones), hiperuricemia, hipercalcemia. Es una condición que acorta la sobrevida de los pacientes.
4. Infecciones bacterianas recurrentes: Pulmonares y urinarias. Generalmente por neumococo y Gram (-). Suelen ser la causa de muerte de estos pacientes.
5. Manifestaciones neurológicas: compresión/lesión medular o de raíces espinales. La polineuropatía periférica ocurre en pacientes amiloidosis coexistente con el síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, Proteína M), y con el uso de fármacos neurotóxicos.
6. Alteraciones metabólicas: hiperuricemia e hipercalcemia que produce poliuria, polidipsia, náuseas, vómitos, astenia, estreñimiento, arritmias, cefaleas, insuficiencia renal y compromiso de consciencia.
7. Síndrome de hiperviscosidad (< 10%): generalmente en los mielomas por IgM. Genera diátesis hemorrágica, empeoramiento de la agudeza visual, compromiso del SNC, agudización de insuficiencia cardíaca y daño renal (4, 5).
8. Síntomas CRAB: Son características clínicas del paciente con MM y hablan del daño orgánico de este:
   • C-calcio: Hipercalcemia
   • R-renal: Insuficiencia renal
   • A-anemia
   • B-bone: Lesiones osteolíticas

Estudio Diagnóstico

• Hemograma y frotis sanguíneo
• Bioquímica Sérica: creatinina, urea, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, beta-2-microglobulina sérica, LDH y PCR
• Estudio de proteínas en suero: electroforesis sérica y cuantificación de componente monoclonal; inmunofijación – IF; dosificación de Ig’s y cadenas libres en suero.
• Estudio de proteínas en orina de 24 hrs: electroforesis urinaria y cuantificación de Bence-Jones, inmunofijación.
• Estudios de imágenes: Rx óseas, TAC, PET-CT y RNM
• Estudio de médula ósea (MO): aspirado y/o biopsia, inmunofenotipo de CP, FISH en MO.

*Los estudios destacados en negrita son aquellos estudios para diagnóstico de CRAB

Criterios Diagnósticos

1.- ≥ 10% de CP clonales en la MO o biopsia de plasmocitoma (óseo o extramedular)

Para hacer el diagnóstico se requiere del criterio [1] y cualquiera de los siguientes:

2 .- Daño orgánico atribuible al Mieloma (CRAB):

• Hipercalcemia: Ca sérico ≥ 1 mg/dl del límite superior de normalidad o ≥ 11 mg/dl
• Insuficiencia Renal: Cl de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica ≥ 2 mg/dl
• Anemia: Descenso de Hb > 2 gr/l por debajo del límite inferior normal o Hb < 10 gr/l
• Lesiones osteolíticas: una o más lesiones osteolíticas ≥ 5mm en estudios de imágenes

3.- Uno o más de los siguientes marcadores tumorales:

• CP clonales en MO > 60%
• Relación de cadenas ligeras libres en plasma (Kappa /lambda o lambda/Kappa) > 100 con una concentración de cadenas monoclonales > 100 mg/l
• > 1 lesión focal de tamaño ≥ 5 mm en la RNM (5)

En la siguiente tabla se observan las principales diferencias entre MGUS, mieloma asintomático y sintomático:

Diagnóstico Diferencial

• Otras gammapatías monoclonales: Gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), Gammapatía monoclonal de significado renal, Enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales (amiloidosis primaria, muy importante diferenciarla), Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldeström), plasmocitomas (solitario/múltiple; óseo/extramedular), mieloma osteoesclerótico (Síndrome de POEMS) (2, 4).
• Hipergammaglobulinemia policlonal
• Plasmocitosis reactiva policlonal (4)

Estratificación

Es importante para definir el tratamiento a seguir y el pronóstico del paciente. Existen distitnos tipos de clasificación, pero la más utilizada actualmente es la Clasificación Internacional (R-ISS 2015):

Tratamiento

El tratamiento, en general, se basa en tres objetivos principales, que son:

• Prolongar la supervivencia
• Retardar la progresión
• Mejorar la calidad de vida

Esto se realiza mediante dos pilares de tratamiento, ambos indicados cuando el mieloma es sintomático:

1.- Soporte general: Analgesia escalonada según dolor , actividad física leve y soporte específico según corresponda

• Tratamiento de la enfermedad renal
  • Plasmaféresis o hemodiálisis (filtros cut-off) para disminuir cadenas ligeras libres, hidratación adecueda 3 L/día, evitar nefrotóxicos, evaluar ajuste de terapia según clearence (4).
• Inhibición de Osteolisis:
  • Bifosfonatos si enfermedad está activa, de elección Ac. Zaledrónico iv (3-4 mg en 100 ml de SF al 0,9% en infusión de 15-30 min, cada 3-4 semanas), además de suplementación con vitamina D y calcio VO.
    • Los bifosfonatos solo en pacientes con velocidad de filtración glomerular > 30 ml/min o hemodiálisis crónica (4)
• Tratamiento de la hipercalcemia:
  • Evaluar según screening con calcio seriado y tratamiento hipocalcemiante según corresponda
• Tratamiento del síndrome de hiperviscosidad:
  • Plasmaféresis (4).
• Tratamiento de la anemia:
  • Aporte de fierro.
  • Evaluar uso de EPO en altas dosis o recombinante, la cual suele ser indicada en anemia persistente a pesar del tratamiento de mieloma (4).
  • Transfusiones sanguíneas si hay indicación
• Prevención de infecciones:
  • Esquema de vacunación, aciclovir o valaciclovir en paciente con uso de terapia antineoplásica, considerar cotrimoxazol (4).
• Prevención anitrombótica:
  • Pacientes con terapia inmunomoduladora: Evaluar uso de AAS (75 a 100 mg/día) o HBPM en dosis profiláctica (4).

2.- Tratamiento antineoplásico: Suele usarse una combinación de medicamentos, los cuales dependen de diversos factores como la edad, etapa o función renal, por ejemplo. El primer paso es evaluar si el paciente es candidato o no a un trasplante, lo cual determinará diferentes tratamientos a seguir

• Candidato a trasplante: La indicación de trasplante es para pacientes < 65 años o > 65 años si tienen buen performance status (PS). Aproximadamente el 35% de los pacientes son menores de 65 años (2).
  Existen las siguientes opciones:
  • Quimioterapia de inducción con tres drogas (inmunomodulador, inhibidor de proteasomas y corticoides)
  • Quimioterapia de altas dosis y rescate con trasplante autólogo (TPHa)
  • Mantención con lenalidomida
• No candidato a traslante: Esquema de eleccióm con Bortezomib, lenalidomida y dexametasona (2).

Otros tratamientos usados son la radioterapia, la cual se aplica principalmente en zonas óseas con dolor o plasmocitomas localizados con intención curativa o paliativa

Pronóstico

El pronóstico es muy variable. Hasta el 2002, en Chile se estimaba una supervivencia a 5 años de un 23% y un 20% de los pacientes fallecieron antes de seis meses luego del diagnóstico, sin embargo, con la aparición de las nuevas drogas para el tratamiento del MM se espera una mejoría en la sobrevida de estos pacientes (2).