Fármacos en Reumatología

Metotrexato (MTX) [1, 2, 3]

El MTX es considerado el DMARD más efectivo para AR. Un 30% de los pacientes logran baja actividad exclusivamente con este medicamento.

• Mecanismo de acción: es un antimetabolito del tipo antifolato que produce inhibición competitiva de la de-hidrofolato reductasa, que participa en la formación del tetrahidrofolato, necesario para la conversión de homocisteína a metionina en la síntesis proteica y para la síntesis del nucleósido timidina (precursor de la timina, una de las pirimidinas), posteriormente de DNA, RNA y proteínas. Influye particularmente en la respuesta inmune articular.
  
  
• Indicaciones: La principal es AR, aunque también se puede utilizar en AIJ, APs, AReactiva, EAA, PM/DM, Vasculitis ANCA, Still, LES, PMR, sarcoidosis y uveitis.
  
  
• Farmacocinética – Biodisponibilidad: la absorción vía oral es dosis dependiente, y varía según el tránsito intestinal (tamaño de comidas, diarrea, antibióticos, constipación), lo que cambia su biodisponibilidad (33% oral). Por vía parenteral (ej: sbc) su biodisponibilidad es del 77%.
  
  
• Farmacocinética – Unión a proteínas: circula un 50% a proteínas.
  
  
• Vida media: 3 a 10 horas.
  
  
• Farmacocinética – Eliminación: 90% de excreción renal.
  
  
• Beneficios:
  • Reducción de la actividad
  • Retardo nuevas lesiones erosivas.
  • Beneficios de mortalidad general y cardiovascular.
    
    
• Latencia a la aparición de su efecto: 4-6 semanas.
  
  
• Dosis: En rigor 0.3mg/kg. En la práctica, se puede dar desde 7.5mg a 25mg a la semana, existiendo VO, SBC o IM (no se utiliza mucho esta última). Más abajo se detalla como iniciar tratamiento.
  • La presentación VO es de 2.5mg/comp (ej 1).
  • La presentación SBC pueden ser jeringas pre-llenadas a dosis únicas (ej: 10 – METOJECT, 15, 20 o 25 mg) o en frascos de 2 y 10 mL con 25mg/mL.
  • En dosis sobre 15mg/semana, es recomendable dividir la dosis en dos dentro del mismo día, o administrar de forma parenteral (sbc). Dentro de los beneficios de la administración subcutánea está mejor tolerabilidad en términos de sintomas atribuidos a toxicidad gastrointestinal.
    
    
• ¿Cuándo iniciar tratamiento? Al momento del diagnóstico de la AR (ej: Criterios 2010 ACR/EULAR).
  
  
• ¿Cuándo no utilizaría MTX como terapia inicial? ¿Qué se usa en ese escenario? Esto es lo mismo que preguntar las contraindicaciones (descritas más abajo). En estos casos puede iniciarse con otros DMARDs, idealmente Leflunomida; sin embargo en pacientes que no podían usar MTX por enfermedad hepática o deseo de embarazo, puede plantearse el uso de Sulfasalazina (SSZ) dado que LEF estaría contraindicado en ese escenario. Podría plantearse su uso junto con HCQ, ya que existe un RCT que mostró que la combinación de SSZ + HCQ era similar al MTX en monoterapia. Por otro lado, el uso de HCQ como monoterapia generalmente está reservado solo para pacientes con enfermedad leve o limitada.
  
  
• ¿Cómo iniciar tratamiento? Hay variabilidad en protocolos locales. Puede iniciarse con 7.5-15mg/semanal, suplementado con 5-10mg de ácido fólico en día diferente al de administración del MTX. Se elige la dosis de inicio según el grado de actividad de la enfermedad, tamaño y edad del paciente, comorbilidades y función renal. Ej: 70 años 55kg enfermedad moderada = iniciar 7.5mg/semanal. Ej2: 30 años, 80kg enfermedad con alta actividad, iniciar 15mg/semana. Luego aumento progresivo entre 2.5 a 5mg cada 2-4 semanas hasta lograr una dosis entre 20-25mg/semanal. Con dosis > 15mg semanal se recomienda el uso de vía parenteral por su biodisponibilidad (33% oral v/s 77% parenteral).
  
  
• ¿Qué es mejor? ¿Iniciar MTX solo o en combinación? Se prefiere iniciar con MTX solo aún en enfermedad altamente activa, ya que en general es suficiente y se puede ajustar si es que la respuesta es inadecuada. El estudio TEAR no mostró diferencias significativas, y debe considerarse los costos asociados y riesgos / efectos adversos.
  
  
• ¿Qué es la triple terapia con MTX? MTX + Hidroxicloroquina + Sulfasalazina.
  
  
• ¿Cosas a hacer previo a su inicio?
  • Evaluación clínica: consumo de OH
  • Hemograma (leucopenia, neutropenia o trombocitopenia), PCR, VHS: estado de inflamación.
  • Creatinina: eliminación 90% renal, toxicidad renal a larga data.
  • Transaminasas, albúmina:
  • Serologías VHB, VHC y VIH.
  • Perfil lipídico
  • Test de embarazo
  • Vacunación pneumococo e influenza.
  • Podria considerarse una radiografía de tórax para tener un basal, que además eventualmente será útil por riesgo de TBC latente.
    
    
• ¿Efectos adversos?
  • Síntomas flu-like (fatiga, fiebre, mialgias) en las primeras administraciones.
  • Síntomas gastrointestinales: nauseas, dolor abdominal, diarrea. (24-48 horas post dosis)
  • Úlceras orales (puede prevenirse con ácido fólico).
  • Daño hepático: Elevación transaminasas, DILI y eventual DHC (en pacientes con otras causas de DHC concomitante).
  • La toxicidad pulmonar es controvertida. Originalmente se atribuía EPD secundaria a MTX, pero estudios recientes han puesto esto en perspectiva, considerando que son pacientes con otras drogas citotóxicas y sus patologías de base pueden producir afectación pulmonar. Dentro de los posibles compromisos se encuentra la neumonitis por hipersensibilidad, neumonía organizativa (antiguamente conocida como BOOP) o EDP.
  • Fotosensibilidad.
  • Toxicidad hematológica: citopenias y anemia megaloblástica, menos probable si la función renal es adecuada. (Toma meses en aparecer)
  • Se han descrito reportes de linfoma asociado a VEB a largo plazo, con resolución al suspender el MTX.
    
    
• Consideraciones especiales (ácido fólico – consumo de OH – embarazo – ajuste de dosis por VFG):
  • Debe suplementarse ácido fólico. En todos los pacientes con MTX, la dosis mínima de ácido fólico es 1mg/diario, pero puede aumentarse hasta 5mg/día según sea necesario. En caso continuar con síntomas de toxicidad gástrica / úlceras, puede agregarse leucovorina (una forma reducida del folato), la que es más cara, puede comenzarse con 2.5 a 5mg/semanales, que debe administrarse al menos 12 horas después del MTX (ej: al día siguiente), para evitar competir con su captación. Dosis sobre 7mg/semanales disminuyen el efecto del MTX, al igual que dosis más altas de ácido fólico (aumento del número de articulaciones afectadas y disminución de su efectividad) [5].
    
  • Disminuir consumo de OH por hepatotoxicidad.
    
  • Embarazo:
    • Educar a pacientes mujeres en edad fértil por riesgos asociados a su uso durante el embarazo.
    • En caso de desearse embarazo, debe suspenderse al menos 3 meses antes tanto en hombres como mujeres planificando un embarazo, y no debe usarse durante el embarazo ni lactancia.
      
  • Ajuste de dosis por VFG:
    • Disminuir 25% si VFG < 80ml/minuto.
    • Disminuir 50% si VFG < 50ml/minuto.
      
      
• Seguimiento:
  • Debe controlarse perfil hepático (GOT, GPT: su elevación denota hepatotoxicidad), creatinina (de alterarse, se describía mayor riesgo de toxicidad pulmonar) y hemograma al menos una vez al mes – 6 semanas mientras se titula la dosis, y luego cada 1-3 meses.
    • Debe suspenderse si las alteraciones de la GOT son > 3 VN, e reiniciarse en menor dosis cuando la GOT se normalice. Si la GOT se mantiene elevada > 3VN pese a suspensión, debe buscarse otra causa de la elevación de las transaminasas.
      
      
• Contraindicaciones:
  • Embarazo actual o deseo de embarazo.
  • Daño hepático. No está claramente definido el nivel, pero algunas fuentes mencionan que debería evitarse con bilirrubina >5mg/dL (al menos CHILD-B) o en insuficiencia hepática aguda (lo que es lógico considerando la hepatotoxicidad).
  • Consumo de OH patológico o poco controlable.
  • ERC VFG < 30ml/min.
    
    
• Manejo de sobredosis: El manejo depende de si existen evidencias clínicas o de laboratorio de toxicidad, y consiste en:
  • Suspender temporalmente el metotrexato.
    
  • Evaluar exámenes de laboratorio cada 24-48hrs (hemograma, perfil hepático y creatinina) por al menos dos semanas, ya que las manifestaciones pueden aparecer hasta 7 a 10 días posterior a la sobredosis.
    
    • En caso de alteración o deterioro progresivo de laboratorio (GOT/GPT > 3VN; trombocitopenia/anemia progresiva, leucopenia/neutropenia), el paciente debe hospitalizarse para recibir leucovorina endovenosa.
      • La recuperación se manifiesta por regresión de citopenias, reducción de aminotransferasas a <2VN y resolución de estomatitis / síntomas GI / alteración de conciencia.
        
    • En caso de alteraciones leves y no sostenidas, solo se hace seguimiento de laboratorio y disminución de dosis.
      
  • No es útil la medición de niveles plasmáticos por la vida media (a las 24 horas ya no debería quedar MTX circulante en el organismo).

Leflunomida (LEF) [4]

La leflunomida (LEF) es un derivado sintético del isoxazol, con efectos inmunomoduladores e inmunosupresores al evitar que los linfocitos activados de multipliquen (a través de bloqueo de una enzima crítica en la síntesis de la pirimidinas), previniendo así que inicien el proceso inflamatorio. Fue aprobado por primera vez para el tratamiento de la AR en 1999 por la FDA.

• Mecanismo de acción:
  • El principal mecanismo de acción es la inhibición de la enzima mitocondrial dihidro-orato deshidrogenasa (DHODH), crítica para la síntesis de novo de pirimidinas (que derivan la citosina, timina y uracilo). Esta enzima es utilizad por linfocitos activos para su replicación, y por lo tanto su bloqueo impide la proliferación clonal de linfocitos T.
    
  • Existen varios otros mecanismos descritos, incluidos la inhibición de la tirosina kinasa, esencial para la transducción de señales celulares de crecimiento y diferenciación. Sin embargo este efecto se ve a dosis más altas que las administradas clinicamente.
    
    
• Farmacocinética – Biodisponibilidad: Alta biodisponibilidad oral. En la mucosa GI es transformado a su metabolito activo llamado teriflunomida.
  
  
• Farmacocinética – Unión a proteínas: Alta, 99% unida a albúmina (no dializable).
  
  
• Farmacocinética – Volumen de distribución: bajo volumen de distribución.
  
  
• Vida media: 15 días. Tiene alta circulación enterohepática, con niveles de teriflunomida >0.02 mg/L que pueden persistir por hasta 22 años.
  
  
• Farmacocinética – Eliminación: Clearance por metabolismo hepático y excreción biliar (con circulación entero-hepática) y urinaria (sin embargo, no es necesario su ajuste por función renal).
  
  
• Beneficios clínicos [12]:
  • Superior al placebo en mejoría clínica, funcional y radiológica.
  • No inferioridad contra MTX ni sulfasalazina; no ha demostrado superioridad en retraso de las erosiones óseas ni daño articular en AR.
    
    
• Dosis:
  • Tradicionalmente se hablaba dosis de carga 100mg/día por 3 días, sin embargo esto aumenta riesgo de eventos adversos, por lo que algunos expertos prefieren iniciar 20mg/día sin dosis de carga.
  • La dosis usual de LEF es 20mg/día, que puede reducirse a 10mg/día en caso de intolerancia GI (ver efectos adversos) o si se usa en combinación con otro DMARD (MTX).
    
    
• Efectos adversos:
  • Síntomas GI: Lo más frecuente es que aparezcan al inicio del tratamiento y declinen posteriormente.
    • Lo más frecuente es diarrea (15-20%), que puede ser transitoria y que responde a disminución de la dosis de leflunomida.
    • Otros síntomas incluye nauseas (10%), dolor abdominal (5%) y vómitos (3%).
      
  • Hepatotoxicidad: descrita, la mayoría hasta 6 meses de iniciada la terapia pero en pacientes con otros factores de riesgo para hepatotoxicidad (ej: DHC, uso de otros fármacos). Incluye elevación de transaminasas, la mayoría <2 veces VN y transitorias.
    
  • Neurotoxicidad: existen reportes aislados de neuropatía periférica, con mejoría parcial al suspender y administrar colestiramina.
    
  • Alopecía reversible y rash.
    
  • Hematológicos: no muy frecuente por si mismo, casos aislados de leucopenia o trombocitopenia; pero podría aumentar en combinación con metotrexato.
    
  • No se ha asociado a un aumento significativo de infecciones: se cree que las células en división de los sistemas gastrointestinal y hematopoyético logran suplir sus necesidades de pirimidinas para la síntesis de DNA por vías alternativas independientes de la síntesis de novo dependiente de DHODH que es el mecanismo de acción del medicamento.
    
  • No se ha asociado a toxicidad pulmonar ni EPD, siendo difícil de demostrar por sesgos de selección (ej: los pacientes tratados con LEF podrían tener de base una EPD que hizo que se eligiera tratar con LEF antes que otro DMARD).
    
    
• Monitorización recomendada:
  • Antes de iniciar el fármaco: pruebas hepáticas, hemograma, albúmina y creatinina. Además se sugiere tomar una radiografía de tórax para establecer un basal. Debe tenerse más cuidado de hacer seguimiento en la combinación de MTX y LEF.
    
  • Controles iniciales: pruebas hepáticas mensuales y hemograma hasta 6 meses de leflunomida. Si están estables, puede controlarse cada 2 meses.
    • Si en algún momento las transaminasas se elevan pero <2VN, la dosis debe disminuirse a 10mg/d.
    • Si la elevación persiste hasta 2-3 VN pese a suspensión de leflunomida, deben buscarse otras causas, eventualmente biopsia hepática.
      
      
• Consideraciones:
  • Evitar el uso de leflunomida en pacientes con historia de hepatitis o consumo de OH, considerando su metabolismo hepático y larga vida media.
  • Evitar el uso de leflunomida en pacientes con hipoalbuminemia, por su alto porcentaje de unión a proteínas.
  • No es necesario su ajuste por función renal o diálisis.
  • Una vez iniciado no pueden darse vacunas vivas atenuadas (VVZ, Fiebre Amarilla, MMR).
    
    
• Contraindicaciones:
  • No utilizar en DHC (ningún tipo, incluyendo CHILD-A). Puede administrarse en pacientes con hepatitis B/C tratadas.
  • No se recomienda en ERC avanzada, sin claros cortes.
    
    
• Leflunomida y embarazo:
  • La leflunomida se considera teratogénica y está contraindicada en el embarazo o con deseos de fertilidad.
  • Antes de considerar embarazo, debe suspenderse y lograr concentraciones <0.02mg/L del metabolito activo teriflunomida en dos ocasiones separadas por más de 14 días.
  • En caso de embarazarse, puede acelerarse la eliminación de la leflunomida con el uso de colestiramina 8gg c/8 horas por 11 días. Como alternativa a la colestiramina, los canadienses también sugieren que el carbón activado podría aumentar la eliminación de la droga.
  • Tampoco se recomienda el uso de leflunomida en hombres que deseen paternidad.

Sulfasalazina (SSZ) [5]

Introducción: La sulfasalazina es una droga considerada como csDMARD de la AR, y es utilizada en otras condiciones como las enfermedades inflamatorias intestinales (EII).

Nombre comercial y presentación: Asulfidine (Pfizer), EuroZina (Saval) 500mg/comprimido.

Mecanismo de acción: No está precisado, sin ser claro si el efecto es propio de la SULFASALAZINA o sus metabolismos SULFAPIRIDINA o MESALAZINA (esta última se utiliza también en EII). Se le atribuye efectos:

• Inmuno-modulador: basado en su capacidad de inhibir la liberación de citoquina (ej: linfocitos T y liberación de IL-2; macrófagos y liberación de IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-alfa) y su capacidad de suprimir la actividad de linfocitos B, disminuyendo la producción de IgM e IgG.
• Anti-inflamatorio: ha demostrado inhibir quimiotaxis y migración de células inflamatorias. Se cree que esto no juega un gran rol en sus efectos en la Artritis Reumatoide.

Farmacocinética: Como mencionado previamente, deben considerarse las tres moléculas (sulfasalazina, sulfapiridina y mesalazina) debido a que se piensa que las tres juegan un rol en los efectos del fármaco.

• Biodisponibilidad: SSZ 30% (intestino delgado, con recirculación enterohepática. La mayoría pasa intacto al colon, donde es degradado a SPD y MSZ por las bacterias colónicas), SPD 90%, MSZ 30%.
• Unión a proteínas plasmáticas >99%
• Metabolismo hepático SSZ => SPD + MSZ (excreción 80% en deposiciones, 20% en orina).
• Vida media: en promedio 4 horas.

Interacciones medicamentosas: No hay evidencia de interacciones significativas con otros DMARDs.´

Dosis: En general 1 gramo de Sulfasalazina/día VO (ej: 500mg c/12 horas). Puede aumentarse hasta 3 gramos al día en total.

Beneficios y uso clínico: En Artritis Reumatoide, ha sido evaluado en numerosos estudios contra otros DMARDs, con efectos similares en términos de mejoría sintomática, calidad de vida, progresión radiográfica. Tiene un buen nicho en el grupo de mujeres con AR que quieren quedar embarazadas. Adicionalmente, forma parte de la llamada “triple terapia” para la AR: MTX + SSZ + HCQ.

Efectos adversos:

• Intolerancia gástrica, anorexia, dispepsia.
• Infertilidad masculina reversible
• Rash cutáneo: urticaria, lesiones maculopapulares, descoloración azul.
• Hematológico: leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica.
• Alteración de pruebas hepáticas.
• Rara vez pancreatitis.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a sus formulaciones.

Biológicos – Introducción [6, 7]

El término “biológicos” puede referirse a una gran cantidad de fármacos de origen, valga la redundancia, biológico (ej: extraído de animales). Sin embargo, en reumatología, se hace referencia a los fármacos biológicos como aquellos anticuerpos monoclonales o receptores a través de tecnologías que involucran DNA recominante.

En general, la aproximación al tratamiento de las enfermedades reumatológicas con biológicos consiste en tratamientos anti citoquinas, orientado a evitar que las citoquinas lleguen a destino (ej: antagonistas de receptores solubles o Mabs contra citoquinas) o bloqueando el receptor antes que la citoquina llegue (ej: proteínas antagonistas del receptor de superficie). Los biológicos no incluyen a fármacos que actúan “río abajo” como las denominadas “moléculas pequeñas” (ej: inhibidores de JAK), que median e interfieren con las señales celulares producidas por las citoquinas una vez unidas a su receptor.

Para entender esto, debemos mencionar la forma en que se nombran los compuestos, y la forma en que estas moléculas actúan.

Nomenclatura:

• “-cept” hace referencia a la “fusión” de un receptor para una citoquina con la parte Fc de una inmunoglobulina G1 humana.
• “-mab” hace referencia a un anticuerpo monoclonal.
• “-ximab” hace referencia a un mab quimérico (que usa componentes murinos y humanos).
• “-zumab” hace referencia a un mab humanizado.
• “-umab” hace referencia a un mab completamente humano.

Mecanismos de acción:

• Antagonistas de receptores “solubles”: son compuestos que se parecen a los receptores de membrana original de una citoquina, pero sin los dominios transmembrana ni intracitoplasmáticos del receptor original. De esta forma, se unen a la citoquina cuando esta aún está en el suero (por eso son solubles, y deben poder mantenerse en el suero varios días), impidiendo de esa forma que la citoquina llegue a su receptor original.
  
  El ejemplo clásico de este tipo de fármaco es el Etanercept (una proteína de fusión contra el TNF-alfa que está fusionada con la porción Fc de la IgG1, lo que aumenta su vida media y hace que en general no se generen anticuerpos contra este tipo de moléculas).
  
  
• Anticuerpos monoclonales contra las citoquinas o sus receptores: Estos anticuerpos deben tener mayor afinidad que los receptores que originalmente se unen con las citoquinas. En general consisten de la porción Fc de la IgG1 humana y fragmentos Fab quiméricos, humanizados o completamente humanos (lo que puede inferirse con la nomenclatura previamente descrita).
  
  Ejemplos incluyen infliximab (mab quimérico), adalimumab (mab completamente humano), ustekinumab (mab completamente humano).
  
  Una excepción es el Certolizumab pegol, que contiene un fragmento Fab murino humanizado unido a dos moléculas de PEG. Al no tener Fc, no induce citotoxicidad mediada por anticuerpos ni complemento, y la unión PEG le da una vida media de 14 días y permite una mejor distribución tisular.
  
  
• Proteínas antagonistas del receptor de superficie: Son proteínas biológicamente inactivas que compiten con una citoquina específica para unirse al receptor de membrana. Para ser efectivos, deben unirse a más del 90% de los receptores de la superficie celular.
  
  Ejemplos incluyen el anakinra (IL-1).

Biológicos – Anti TNF [8, 9]

Los inhibidores de TNF-alfa se utilizan para distintas indicaciones en patologias reumatológicas / autoinmunes, destacando dentro de ellas la artritis reumatoide, artritis psoriática y las enfermedades inflamatorias intestinales.

El TNF-alfa es una proteína sintetizada por los macrófagos activados y los linfocitos T como un precursor transmembrana, donde luego se cliva su porción citoplasmática y es liberada como TNF-alfa soluble. Se le llamó factor de necrosis tumoral porque originalmente observó que esta citoquina en efecto tenía actividad de necrosis tumoral en animales.

La función del TNF-alfa está en la activación macrofágica y de fagosomas, así como en la diferenciación de monocitos a macrófagos, reclutamiento de neutrófilos, formación y mantención de granulomas. Por lo mismo, el TNF-alfa es muy importante en la defensa contra patógenos como mycobacterium en general (incluyendo M. tuberculosis), Aspergillus, Histoplasma, Toxoplasma gondii, Cryptococcus y Cándida, ya que en general estos organismos requieren la formación de granulomas para su destrucción, lo que requiere TNF para su formación y mantención.

Conceptualmente, la gracia de estos fármacos es que ofrecen una estrategia dirigida contra la inflamación, en contraposición con otros agentes (ej: DMARDs clásicos u otros inmunosupresores) que son inmunosupresores no específicos. Por otro lado, existen múltiples efectos adversos propios de los TNF alfa, debiendo ponerse en una balanza los beneficios de los anti-TNF y sus riesgos, comparado con lo mismo de las terapias tradicionales.

Tipos de Anti-TNF:

• Adalimumab (Humira): Es un anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano contra el TNF-alfa. Se administra por vía subcutánea cada 2 semanas (ej: 40mg sbc cada 2 semanas). Se utiliza para el manejo de la AR, enfermedad inflamatoria intestinal y otras. Producto de su composición “completamente humana”, tiene menos riesgo de formación de anticuerpos anti-droga que otros (ej: infliximab), pero el riesgo no es cero: estos anticuerpos pueden ser neutralizantes.
  
  
• Certolizumab Pegol (Cimzia): Es la porción Fab de un anticuerpo anti-TNF humanizado que está químicamente unido a PEG. Neutraliza TNF asociado a membrana y TNF-alfa soluble. Se administra de forma subcutánea cada 2 semanas, inicialmente 400mg SBC en semanas 0, 2 y 4, y luego hay una dosis de mantención de 200mg cada 2 semanas o 400mg cada 4 semanas.
  
  
• Etanercept (Enbrel): Se trata de dos proteínas de fusión a TNF solubles unidas a la porción Fc de una IgG1. Por lo mismo, se dice que el Etanercept es “bivalente” (un etanercept une dos TNF). Se administra de forma subcutánea, semanalmente (ej: 50mg SBC). Es efectivo para artritis inflamatorias como AR, A. Psoriática, EAA y Artritis Juvenil; sin embargo no es efectivo para colitis ulcerosa ni enfermedad de Crohn.
  
  
• Infliximab (Remicade): Es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino: cadena kappa de la región variable y la cadena pesada de la región variable de la porción que se une al anticuerpo; humano: dominio Fc) dirigido contra el TNF. Se administra por vía endovenosa, la guía MINSAL de AR sugiere 3mg/kg EV al inicio, luego a las 2 y 6 semanas; para luego continuar con una dosis EV cada 8 semanas. Debido a sus componentes murinos, tiene riesgo de formación de anticuerpos anti-droga.
  
  
• Golimumab (Simponi): Es un anticuerpo IgG1 kappa específico para el TNF-alfa que neutraliza su actividad. Se une tanto a formas solubles y transmembranas del TNF-alfa. Se administra por vía subcutánea una vez al mes (ej: 50mg SBC mensual).
  

Consideraciones previo al inicio de un TNF:

• Screening de TBC latente (IGRA o PPD. En caso de test positivo, Radiografía de Tórax +/- BK para descartar TBC activa, según esto esquema de quimioprofilaxis o tratamiento), hepatitis B (HbsAg, Hb Anticore total) y eventual exposición a hongos endémicos.
  
• Actualizar esquema de vacunación previo al inicio, considerando la vacunación contra neumococo (13-valente y luego 23-valente).
  
• No se pueden administrar vacunas de virus vivo atenuado una vez iniciada la terapia con anti TNF-alfa.

Manejo perioperatorio de los biológicos – Pendiente

Efectos adversos:

• Reacciones de sitio de inyección (todos menos Infliximab, es decir, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab). En general son leves (picazon, dolor, eritema, etc.) y pueden requerir manejo sintomático, sin necesitar suspender la terapia.
  
  
• Reacciones a la infusión (infliximab):
  • Agudas (<24 horas, incluso durante la infusión). Son las más frecuentes, y pueden ir desde síntomas inespecíficos (reacciones anafilactoides no alérgicas manejables disminuyendo la velocidad de infusión) hasta alergias reales (reacciones anafilaxicas mediadas por IgE, como reacción de hipersensibilidad tipo I) con hipotensión, broncoespasmo, broncoconstricción y/o urticaria.
    
  • Retardadas (entre 1 a 14 días post infusión), con síntomas generales de rash cutáneo, artralgias difusas, mialgias y fatigas. Representan una reaccion de hipersensibilidad tipo III (mediada por inmunocomplejos).
    
    
• Neutropenia: En general leves. Es infrecuente ver otras citopenias atribuidas al inhibidor de TNF-alfa.
  
  
• Infecciones: Se asocian a un riesgo aumentado de infecciones bacterianas, virales y fúngicas. Por lo mismo, deben hacerse los screenings previo a su inicio (TBC, VHB, VHC) y no administrarse cuando existan infecciones activas que requieran tratamiento antibiótico, herpes zoster activo, infecciones fúngicas o infección activa por VHB o VHC.
  
  
• Enfermedades desmielinizantes: se ha descrito un potencial vínculo entre estos fármacos y enfermedad desmielinizante, en términos de exacerbaciones de esclerosis múltiple, por lo que debieran evitarse en estos pacientes, así como en pacientes con historia familiar de esclerosis múltiple.
  
  
• Insuficiencia cardíaca: Deben evitarse en CF NYHA III/IV, podrían evaluarse en CF I/II pero con evaluación de cardiología.
  
  
• Enfermedad Pulmonar: Se han descrito casos con aparición de enfermedad tipo sarcoidosis, con resolución al suspender. En relación a potenciales EPD, es difícil de evaluar por las patologías de base (que producen EPD) y fármacos concomitantes.
  
  
• Neoplasias: Hay evidencia mixta respecto al riesgo de linfomas, leucemias y tumores sólidos. La FDA ha dado alertas en relación a estos riesgos. Puntualmente, se ha visto aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma. Es importante mencionar que es difícil establecer causalidad y riesgos asociados específicamente a los inhibidores de TNF por la influencia de la enfermedad de base y el uso concomitante de drogas.
  
  
• Inducción de autoinmunidad.

Biológicos no AntiTNF – Pendiente terminar [9, 10]

• Ustekinumab (Stelara): Anti IL-12/23
  
  
• Apremilast (Otezla): Inhibidor PDE-4
  
  
• Secukinumab (Cosentyx): Anti IL-17
  
  
• Anakinra: anticuerpo monoclonal humanizado y antagonista del receptor de IL-1 para administración subcutánea.
  
  
• Tocilizumab (Actembra): Anti IL-6. Se administra como infusión EV (Ej MINSAL – AR: comenzar con 4 mg/kg y luego 8mg/kg EV cada 4 semanas, según respuesta clínica. No se recomiendan dosis mayores a 800mg) o SBC (Ej MINSAL – AR: 162mg sbc c/14 días). RAM: Infecciones respiratorias, cefaleas, HTA, aumento de ALT, reacción en sitio de inyección.
  
  
• Abatacept (Orencia): proteína de fusión inhibidor de coestimulación de linfocitos T. Se administra como infusión EV (Ej MINSAL – AR: Según el peso del paciente. Menos de 60kg: 500mg; 60-100kgs: 750mg; >100k: 1000mg; esto al inicio, a las 2 y 4 semanas, luego la misma dosis cada 4 semanas) o SBC (Ej MINSAL -AR: 125mg sbc c/7 días). RAM: Cefalea, náuseas, tos, dispepsia e infecciones, además de reacción en sitio de inyección.
  
  
• Rituximab (Rituxan) (probablemente requiera su propia sección): anticuerpo monoclonal inhibidor de linfocitos B (“anti CD-20”). Se administra por infusión EV (Ej MINSAL – AR: Dos dosis de un gramo separadas por 14 días EV, luego repetir según criterio clínico entre 6 a 12 meses después. RAM: Reacción a la infusión: alergia, fiebre, náuseas, cefalea; así como alteraciones hematológicas.

Moléculas pequeñas – Tofacitinib [11]

Introducción: Para el tratamiento de la AR existen, además de AINES y corticoides, tres tipos de DMARDs:

• csDMARDs (conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs). Estos incluyen el Metotrexato (MTX), Leflunomida (LEF), Sulfasalazina (SSZ), Hidroxicloroquina (HCQ), entre otros.
  
  
• bDMARDs (biological disease-modifying antirheumatic drugs). Estos incluyen
  • Inhibidores del TNF-alfa:
  • No-Inhibidores del TNF-alfa: IL-1, IL-6, neutralizantes de antígeno de superficie (CTLA-4, CD20)
    
    
• tsDMARDS (targeted synthetic disease-modifying antirheymatic drugs), también llamados inhibidores de moléculas pequeñas (debido a que su tamaño es <500 Da, a diferencia de los objetivos de los biológicos que en general son mayores a >1000 Da), que incluyen:
  • Inhibidores de JAK kinasa: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib.
    

Por lo tanto, el tofacitinib es un inhibidor de moléculas pequeñas utilizado en el tratamiento de la AR.

Mecanismo de acción: Inhibidor potente y selectivo de la JAK, principalmente de la JAK1 y JAK3. Las JAK (janus kinase) son críticas para la señalización de citoquina que se unen a receptores de citoquina tipo I y II, que son las principalmente involucradas en la respuesta inflamatoria de la AR.

Dosis: 5mg c/12 horas vía oral.

Uso clínico: Indicado en pacientes con AR moderada a severa que no han tenido respuesta adecuada al uso de uno o más DMARDS, incluyendo el uso de bDMARDs.

Beneficios: Ha demostrado beneficios en calidad de vida, actividad de la enfermedad y progresión del daño estructural.

Efectos adversos:

• Se han asociado a una mayor incidencia de infecciones, destacando la mayor incidencia de Herpes Zoster.
• Dislipidemia.

Belimumab – Pendiente [22]

Nombre comercial: Benlysta

Anticuerpo anti BAFF (forma soluble de la proteína estimuladora de linfocitos B humanos), también conocida como BLyS. Con esto, bloquea la unión del BAFF y su receptor en la célula B, inhibiendo la supervivencia de estas últimas, incluyendo células B auto-reactivas, y disminuye su diferenciación a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.

Indicación: LES activo que no responde a terapia convencional (HCQ + AZA o MMF). Se ha descrito mayor éxito terapéutico en LES con mayor nivel de actividad, incluyendo positividad anti DNA ds y niveles de complemento más bajos.

Cubierto por la ley Ricarte Soto en Chile.

Azatioprina (AZA) [12, 13, 14, 15]

La Azatioprina (AZA) es un medicamento utilizado en múltiples condiciones de la reumatología y otras especialidades.

Mecanismo de acción:

Análogo de purina que es convertido a sus metabolitos activos mercaptopurina (6-MP) y tioguanina (6-TGN) por efecto de dos enzimas: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa y la tiopurinametiltransferasa (TPMT), lo que inhibe la síntesis de las purinas (adenina y guanina, en contraposición a las pirimidinas timina/citosina, que son los objetivos terapéuticos de LEF y MTX).

Este efecto se obtiene ya que los metabolitos de la azatioprina son incorporados al DNA en replicación, lo que detiene el proceso.

Farmacocinética

Buena absorción vía oral, metabolismo hepático y excreción renal (por lo que debe monitorizarse y ajustarse según función renal).

Indicaciones:

Dentro de sus múltiples indicaciones podemos destacar:

• Aprobada por la FDA como DMARD para AR, aún cuando en la práctica no se utiliza mucho en comparación con otros fármacos como MTX, LEF, SSZ o HCQ.
• Prevención de rechazo post-trasplante renal, hepático, pulmonar o cardíaco.
• EII (Enf. de Crohn/Colitis Ulcerosa)
• Mantención remisión en hepatitis autoinmune.
• PTI crónico.
• Polimiositis/Dermatomiositis
• Granulomatosis con angeitis eosinofílica.
• Terapia de mantención de nefritis lúpica.
• Miastenia gravis.

Dosis y uso:

Antes de iniciarse debe medirse la actividad de la TPMT, ya que en la población general un 88% de las personas tiene una actividad alta de la enzima, un 11% actividad intermedia y un 0.3% actividad baja, quienes tienen riesgo de desarrollar efectos secundarios graves, particularmente supresión medular [14, 15]. En base a esto se puede ajustar a un 30-80% de la dosis (actividad intermedia) o evitar (actividad baja) dar el medicamento. El fenotipo de la TPMT puede clasificarse erróneamente en pacientes previamente transfundidos.

Las dosis usuales de inicio dependen de la indicación, pero van entre 1 a 3 mg/kg, que en la práctica pueden ir de 50m a 100mg/día, que pueden aumentar hasta 150mg/día según indicación.

En Chile los comprimidos de Azatioprina vienen de 50mg.

Tiempo al inicio de acción:

Los efectos clínicos debieran observarse a las 6-8 semanas de iniciada la AZA.

Monitoreo clínico:

Además de chequear la actividad de la tiopurinametiltransferasa (TPMT) antes de iniciar el tratamiento, es importante chequear el estado de VHB, VHC, TBC latente y potenciale embarazo (solicitar B-HCG); vacunaciones y pedir un basal de hemograma y perfil hepático.

El control con hemograma y perfil hepático debe realizarse inicialmente de forma semanal o cada 2 semanas durante los primeros 2 meses hasta lograr la dosis de mantención. Una vez alcanzada, puede controlarse hemograma y perfil hepático cada 3 meses durante la duración del tratamiento, frecuencia que podría aumentarse en pacientes con enfermedad renal o hepática, adulto mayores, en altas dosis de AZA o con actividad de TPMT reducida.

En los exámenes anuales deben buscarse dirigidamente linfonodos y piel en búsqueda de los riesgos de hiperkeratosis cutáneas / linfoma asociados.

En caso de:

• Presentar leucopenia, trombocitopenia o elevación de las transaminasas: suspender fármaco y controlar resolución.
• Dolor abdominal / náuseas severas / vómitos: evaluar presencia de pancreatitis.

Toxicidad:

La toxicidad por azatioprina se manifiesta con síntomas gastrointestinales, bradicardia, hepatotoxicidad y mielosupresión, lo que puede ocurrir con tan solo 1.5 veces las dosis usuales.

En agudo, puede servir el carbón activado hasta 2 horas post-ingestión, lo que en la práctica es poco probable que alcance a materializarse en un servicio de urgencias.

Efectos adversos: Son frecuentes, presentes en un 15 a 30% de los pacientes.

Comunes:

• Náuseas: dosis dependiente, particularmente intenso al inicio pero que resuelve sin ajustar la dosis.
• Fiebre
• Fatiga
• Artralgias/mialgias
• Supresión de médula ósea: pancitopenia o citopenias aisladas. Particularmente correlacionado con los niveles de metabolitos. Este riesgo aumenta en personas que concomitantemente utilizan Alopurinol, IECA o tienen ERC / AKI.
• Aumento del VCM (esperable por su efecto en el ciclo celular).
• Hepatotoxicidad: falla hepática aguda DILI idiosincrática (aguda, al inicio del fármaco), e hiperplasia nodular regenerativa en EII u trasplantados de órganos (crónica).

Raros:

• Diarrea
• Carcinogénesis: hiperkeratosis cutánea, no melanoma y linfoma (particularmente en miastenia gravis, trasplantados, EII)
• Pancreatitis (3.3%), particularmente en Crohn. Debe suspenderse luego de un primer episodio.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad conocida.
• Embarazo o planes de embarazo. Se recomienda establecer un anticonceptivo mientras se utilice.
• Lactancia.
• Estado de TPMT desconocido o de actividad deficiente.
• Neoplasia conocida.
• Infección clínica activa.
• Consumo concomitante de Alopurinol => Por riesgo de mielosupresión severa / aplasia medular. Esto porque la azatioprina es metabolizada a 6-mercaptopurina, que es degradada por la xantino oxidasa, la que es inhibida por el alopurinol, lo que lleva a acumular azatioprina en el organismo, que lleva a toxicidad medular. [16]
• Uso previo de alquilantes (ej: ciclofosfamida) => Relativa porque tienen mayor riesgo de neoplasias.

Hidroxicloroquina (HCQ) – Pendiente [16, 17]

La HCQ es única comparada con el resto de los DMARDs por su buen perfil de seguridad, dado que no aumenta el riesgo de infecciones severas, no causa hepatotoxicidad ni disfunción renal.

Dentro de sus efectos adversos se encuentra rash cutáneo, diarrea.

El más temido, pero infrecuente, es la retinopatía y maculopatía, la cuál ocurre con dosis acumuladas (>5mg/kg/día, más de 5 años de terapia, edad avanzada, ERC).

Otras consideraciones incluyen la prolongación del QT, anemia, leucopenia, miopatía y/o cardiomiopatía.

Ciclofosfamida (CYC) [18] – Pendiente

Es un fármaco antineoplásico con propiedades inmunosupresoras por su efecto citostático. Pertenece a la familia de las mostazas nitrogenadas, actúa como un agente alquilante alterando los mecanismos de crecimiento celular en cualquier fase.

Mecanismo de acción: Tiene gran afinidad por el ADN, adicionando radicales reactivos a las proteínas, formando puentes inter e intracatenarios en el ADN (alquilación), impidiendo por lo mismo la replicación del DNA y la transcripción del RNA. El sistema inmune y hematopoyético es muy sensible a su acción, lo que explica su efecto inmunosupresor.

Ciclosporina [19, 21] – Pendiente terminar

Introducción: Inicialmente utilizada para prevenir el rechazo a trasplantes. Históricamente representó un hito significativo, ya que se trató del primer medicamento con un mecanismo específico y selectivo sobre una subpoblación linfocitaria (T4), a diferenciar de las aproximaciones previas (ej: corticoides altas dosis y azatioprina, que actúa como un antimitótico linfocitario no selectivo, con riesgo de supresión de médula ósea; ambos sumados otorgaban una gran inmunosupresión). Antes de la ciclosporina, la tasa de rechazos era muy grande, lo que frenó el desarrollo de los trasplantes en general.

En lo reumatológico, el concepto es la pérdida de la tolerancia y la producción de linfocitos T auto-reactivos, con formación de anticuerpos contra antígenos propios. De esta manera, es posible utilizar su mecanismo de acción en algunas enfermedades, como nefritis lúpica, y excepcionalmente en enfermedades refractarias sin respuesta a tratamiento (ej: AR, A Psoriática, Colitis Ulcerosa).

Mecanismo de acción: Llamado de la familia de los inhibidores de la calcineurina, inhibe la secreción de IL-2 por parte del linfocito T4 activado por una CPA (Célula presentadora de antígeno), interrumpiendo la cascada inmunitaria posterior a la activación del linfocito T por parte de la CPA. Al actuar a este nivel, impide la formación de linfocitos B productores de anticuerpos, ni linfocitos T citotóxicos (T8).

Esta inhibición de la secreción de IL2 se produce porque interfiere con una proteína del LT4 llamada ciclofilina(a diferencia del tacrolimus, que se une a la FKBP12), impidiendo la señalización intracelular que lleva a la regulación del gen que codifica para la IL-2.

Por lo tanto, para que funcione en trasplantes, debe administrarse antes de que se haya desencadenado la respuesta inmune (de forma anticipatoria); mientras que en enfermedades autoinmunes, se utiliza para interrumpir una reacción inmune e inflamatoria que ya ha comenzado.

Indicaciones:

• Tradicionalmente utilizados en el manejo de trasplante de órganos.
• Inducción de nefritis lúpica tipo III y IV refractaria durante 6 meses.
• Puede ser indicado para mantención, aunque EULAR/ACR recomienda AZA o MMF como terapia de mantención óptima.

Toxicidad:

• Aguda: Neurotoxicidad, diabetogenicidad, nefrotoxicidad aguda => Manejables con ajuste de dosis.
• Nefrotoxicidad crónica (alteración morfológica de túbulos renales), con pérdida progresiva de función glomerular y tubular, depende de la dosis acumulada, y es mayor con ciclosporina que son tacrolimus, ya que este ultimo tiene menos efecto vasoconstrictor y menos efecto fibrogénico.
• Linfomas por VEB a consecuencia de la inmunosupresión.

Efectos adversos: Aumento de riesgo de infección, hirsutismo, hipertensión, hiperlipidemia, hiperplasia gingival. Son más frecuentes con Ciclosporina que con Tacrolimus.

Tacrolimus – Pendiente de terminar [21]

Mecanismo de acción: El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina al igual que la ciclosporina, bloquea la activación de células T a través de la supresión del calcio y la calcineurina fosfatasa dependiente de calcimodulina. Puntualmente, el tacrolimus se une a la FKBP12, mientras que la ciclosporina se une a la ciclofilina.

Esta inhibición de la actividad de la calcineurina previene la traslocación nuclear de factores de transcripción que están involucrados en la transcripción de la IL-2; inhibiendo de esta forma la activación de células T y estabilizan podocitos, protegiendo contra la podocitopatía y la proteinuria.

Indicaciones:

• Tradicionalmente utilizados en el manejo de trasplante de órganos.
• Inducción de nefritis lúpica tipo III y IV refractaria durante 6 meses.
• Puede ser indicado para mantención, aunque EULAR/ACR recomienda AZA o MMF como terapia de mantención óptima.
• Específicamente para Tacrolimus, este representa una opción en:
  • Deseo de preservar fertilidad.
  • Enfermedad refractaria o intolerancia a MMF, CYC o AZA.

Consideraciones prácticas:

Deben controlarse niveles de tacrolimus en pacientes con insuficiencia renal.

Debe monitorizarse la PA, función renal, glicemia y perfil lipídico, además de niveles de tacrolimus.

Efectos adversos: Aumento de riesgo de infección, hirsutismo, hipertensión, hiperlipidemia, hiperplasia gingival. Son menos frecuentes con Tacrolimus que con Ciclosporina.

Toxicidad:

• Aguda: Neurotoxicidad, diabetogenicidad, nefrotoxicidad aguda => Manejables con ajuste de dosis.
• Nefrotoxicidad crónica (alteración morfológica de túbulos renales), con pérdida progresiva de función glomerular y tubular, depende de la dosis acumulada, y es mayor con ciclosporina que son tacrolimus, ya que este ultimo tiene menos efecto vasoconstrictor y menos efecto fibrogénico.
• Linfomas por VEB a consecuencia de la inmunosupresión.

Embarazo:

• El tacrólimus representa una opción para mujeres jóvenes con nefritis lúpica que quieren preservar su fertilidad. A diferenciar de CYC o MMF, es seguro para manejar flares de LES durante el embarazo, y su excreción en leche materna es mínima.

Micofenolato (MMF) [20] – Pendiente completar

Datos clave:

Mecanismo de acción:

Inhibición de las enzimas IMDPH (inosina monofosfato deshidrogenasa) tipo 1 y 2 de los linfocitos, particularmente la tipo 2. Esto les impide la síntesis de novo de purinas, con lo que se detiene el ciclo celular entre G1 y S, y no pueden proliferar en respuesta a antígenos.

Explicación: Esta inhibición produce el efecto inmunosupresor dado que los linfocitos activos necesitan realizar transcripción genética, síntesis proteica y metabolismo celular, y para esto necesitan nucleótidos de tipo purina (guanina y adenosina, en contraposición con las pirimidinas citocina y timina), los cuales en el humano son sintetizados por dos vías: de novo y la vía alterna o de rescate. Los linfocitos sólo pueden sintetizar purinas de novo, vía que parte de un precursor llamado inosina monofosfato. La inhibición de la enzima IMPDH impide este proceso, que es muy selectivo para los linfocitos debido a que el resto de las células del organismo puede realizar la vía alterna, por lo que es menos tóxica sobre otras células (sistema hematopoyético) comparado con análogos nucleósidos (ej: Ribavirina) y otros inhibidores como el MTX (anti-folato que inhibe toda la vía de la timina del grupo de las pirimidinas), la AZA (análogo de purinas cuyos metabolitos detienen la síntesis de las purinas adenina y guanina en general). En ese sentido, su mecanismo de acción es análogo a la LEF (que inhibe la enzima mitocondrial dihidro-orato deshidrogenasa DHODH que es crítica para la síntesis de novo de pirimidinas, que también afecta “más selectivamente” a los linfocitos).

Adicionalmente, el déficit de nucleótidos guanosídicos inhibe la transferencia de manosa y fructosa a moléculas de adhesión (ej: selectinas o integrinas), lo que dificulta el reclutamiento de leucocitos en sitios de inflamación (ej: Injerto post-trasplante).