Hipoglicemiantes No Insulínicos

Definición

Si bien tradicionalmente al grupo de fármacos encargados de controlar la glicemia en pacientes diabéticos se le ha denominado hipoglicemiantes orales, este es un término que está quedando cada vez más obsoleto producto del advenimiento de nuevas drogas inyectables utilizadas para el mismo fin; es por lo anterior que actualmente autores utilizan cada vez más el concepto de hipoglicemiantes no insulínicos para englobar a este grupo de fármacos. (1)

Antes de hablar de cada uno de los fármacos que entran en esta categoría, debemos recordar que el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) se caracteriza por ser individualizado para cada paciente, y debemos considerar al momento de realizar una elección factores como la fisiopatología de la enfermedad, otros factores de riesgo que pueda presentar el paciente, motivación del paciente, la costo-efectividad del fármaco dentro de muchas otras variables.

La fisiopatología de la enfermedad es uno de los pilares fundamentales a la hora de elegir el tratamiento farmacológico en pacientes con DM2 y es por ello que facilita su comprensión el esquematizar a partir del mecanismo de acción principal de cada uno, recordando siempre que varios de ellos tienen además otras vías que también aportan a mejorar el control metabólico de los pacientes.

Clasificación de los hipoglicemiantes no insulínicos

1. Insulinosensibilizadores: Disminuyen la resistencia a la insulina. Con ello, reducen la hiperglicemia y la hiperinsulinemia. (2)
   • Biguanidas (Metformina), Glitazonas, Agonistas dopaminérgicos
     
     
2. Secretagogos de insulina: Actúan de manera directa sobre la célula β del páncreas, estimulándola a liberar insulina.
   • Sulfonilureas
   • Meglitinides
   • Moduladores de incretinas (análogos de GLP-1, inhibidores de DPP-IV), Amilina
     
     
3. Inhibidores de la absorción de glucosa: Reducen a nivel del tracto digestivo la absorción de carbohidratos mediante la inhibición de la α-glucosidasa intestinal, así disminuyen el peak de glicemia postprandial.
   • Ejemplos: acarbosa y el miglitol. (3)
     
     
4. Secuestradores de ácidos biliares: Fármacos prácticamente en desuso en la actualidad para tratamiento de DM2, se unen a ácidos biliares en el lumen intestinal formando complejos insolubles que luego serán excretados por las deposiciones (4). Así, el hígado sintetiza ácidos biliares a partir de la oxidación de colesterol, por lo que se reducen sus niveles plasmáticos de este último. Se ha propuesto que a través de interacción a nivel de receptores hepáticos, consiguen una disminución en la producción hepática de glucosa y un aumento de incretinas. (5)
   
   
5. Inhibidores de la reabsorción tubular de glucosa: La glucosa es filtrada libremente a través del riñón y normalmente muy poco de los aproximadamente 180 grs filtrados diariamente se elimina a través de la orina, debido a que es activamente reabsorbida en el túbulo contorneado proximal por el transportador de sodio/glucosa (SLGT-2).
   • Inhibidores de SLGT-2 actúan inhibiendo dicha reabsorción, lo que lleva a un aumento en la eliminación urinaria de glucosa. (1)

Biguanidas

Metformina

• Mecanismo de acción: Disminuye la gluconeogénesis a nivel hepático; aumenta de la sensibilidad de los receptores de insulina en grasa y músculo periférico. (1)
  
• Posología: con objetivo de minimizar efectos adversos, iniciar a dosis más bajas (ej: 500 mg/d u 850 mg/d) y aumentar hasta máxima de 2.5 g al día, en dos tomas diarias. La dosis efectiva es de 1.5 gr/d aproximadamente, aumentar la dosis aporta mayormente efectos adversos más que mayor eficacia en reducción de la HbA1C. Evaluar dosis máximas en casos seleccionados como en obesos.
  
• Farmacocinética: Las mayores concentraciones se encuentran en los riñones, hígado y glándulas salivales. Tiene eliminación renal (90%), en su mayoría sin metabolizar, y por vía fecal (10%). Por lo anterior, las biguanidas pueden acumularse en pacientes con CrCl < 30 ml/min/1.73m2.
  
• Efectos adversos: Más frecuentes de carácter gastrointestinal, los cuales suelen ser transitorios: diarrea, vómitos, dolor abdominal. Su uso más prolongado se asocia a alteración de la absorción gastrointestinal de la vitamina B12 y ácido fólico. Acidosis láctica en casos de uso en sepsis, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, etc. (6,7)
  
• Ventajas: Altamente disponible; bajo costo (2.000 – 4.000$/mes); fácil de usar; bajo riesgo de hipoglicemias; reducción de triglicéridos; efecto neutro sobre peso (o disminución modesta de peso); disminuye riesgo cardiovascular.

Sulfonilureas

(2ª generación) Glibenclamida, Glimepirida y Gliclazida, Glipizida. (6)

• Mecanismo de acción: Favorece la excreción de insulina de las células β pancreáticas.
  
• Posología: Glibenclamida: empezar con 5 mg/día. Aumentar hasta 15 mg/día según tolerancia y respuesta.
  
• Farmacocinética: Se metaboliza por vía hepática, luego se elimina por vía renal y fecal.
  
• Efectos adversos: Gastrointestinales: náuseas, vómitos, hiperacidez gástrica, dolor epigástrico, anorexia, estreñimiento, diarrea. El más temido son las hipoglicemias (por esto idealmente evitar su uso, suspender si el paciente está usando, sobre todo en adultos mayores), aumento de peso, aumento riesgo cardiovascular. (Tolbutamida). (7)
  
• Ventajas: altamente disponible; bajo costo (glibenclamida 1.000 – 2.000 $/mes); buen efecto hipoglicemiante.

Meglitinides

Repaglinide y nateglinide

• Mecanismo de acción: Igual al de sulfonilureas, pero activan receptores diferentes en células β pancreáticas. Acción más rápida y corta, uso preprandial. (8)
• Posología: Repaglinide: 0.5 mg antes de cada comida. Puede subir hasta 1 o 2 mg por dosis.
• Farmacocinética: Son metabolizados a nivel hepático y excretados por vía renal.
• Efectos adversos: Aumento de peso.
• Costo: Repaglinide: 25.000 $/mes
• Ventajas: Menos riesgo de hipoglicemias. Efecto más fisiológico, al actuar de manera rápida y corta antes de la ingesta disminuye la hiperglicemia postprandial. (8)

Análogos de GLP-1

Lixisenatide, dunaglutide, exenatide

• Mecanismo de acción: Aumentan la secreción de insulina dependiente de glucosa, enlentece el vaciamiento gástrico, y regulan el glucagón postprandial, en definitiva, disminuyendo la ingesta.(9)
  
• Posología: Exenatide 5 – 10 mg SC cada 12 hrs., lixisenatide 20 mcg SC al día.
  
• Efectos adversos: Intensos efectos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea. Se ha planteado que podrían aumentar el riesgo de pancreatitis: poco claro su rol.
  
• Ventajas: Baja de peso, además se ha visto una disminución en incidencia de nefropatía.
  
• Precauciones: No usar en personas con riesgo de pancreatitis ni DM1
  
• Costo: Dunaglitide SC 160.000 $/mes, lixisenatide SC 40.000 $/semana
  
• Además, se han desarrollado formulaciones de uso subcutáneo, lo que ha permitido administrar el fármaco una vez por semana (exenatide 2 mg, dunaglutide 0.75 – 1.5 mg y semaglutide 0.5 – 1 mg). Diversos estudios clínicos randomizados han mostrado buena eficacia cuando se comparan con uso de insulina o metformina sola (10,11). Sin embargo, falta mayor evidencia para recomendarlos como primera línea.
  Limitante: costo muy alto.

Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)

Sitagliptina, vildagliptina

• Mecanismo de acción: La DPP-4 es una enzima que inhibe la acción de GLP-1, por lo que estos fármacos actúan de la misma manera que los análogos de GLP-1. (8) Actúan a través de las vías de las incretinas, de manera que la secreción de insulina estimulada por los iDPP-4 será estimulada en relación a la ingesta del paciente.
  
• Posología: Sitagliptina 100 – 200 mg al día (50 en caso de falla renal), vildagliptina 50 mg cada 12 hrs (50 mg cada 24 hrs si se combina con sulfonilureas)
  
• Efectos adversos: Cefalea, mayor riesgo de infecciones respiratorias altas
  
• Ventajas: Bajo riesgo de hipoglicemias, buena tolerancia (ram poco frecuentes)
  
• Costo: Sitagliptina 50.000 $/mes, vildagliptina 40.000 $/mes
  
• Precauciones: No usar en pacientes con riesgo de pancreatitis, enfermedad inflamatoria intestinal. Se elimina por vía renal, por lo que requiere de ajuste de dosis en falla renal (1), excepto en el caso de la linagliptina que no requiere ajuste.

Inhibidores de SLGT-2

Empaglifozina, canaglifozina, dapaglifozina

• Mecanismo de acción: Promueve la eliminación renal de glucosa. Su funcionamiento es independiente de insulina. (1)
• Posología: Empaglifozina 10 mg al día inicialmente, subir hasta 25; canagliflozina 100 mg al día, dapagliflozina 10 mg al día.
• Efectos adversos: Infecciones del tracto urinario, hipotensión, falla renal.
• Ventajas: Tienen excelentes resultados hipoglicemiantes y empaglifozina y canaflifozina han mostrado disminuir el riesgo de evento cardiovascular y enfermedad renal crónica en ensayos clínicos.
• Costo: Empaglifozina: 40.000$/mes, canaglifozina 35.000$/mes, dapaglifozina 40.000$/mes
• Precauciones: Durante su uso, se debe monitorear la función renal y presión arterial. Distintos estudios han validado su uso en VFG cada vez menores, hasta 25 mL/min/1.73m² (Dapagliflozina) para ser usado. (8)

Inhibidores de las glucosidasas

Acarbosa, miglitol

• Mecanismo de acción: Inhiben la acción de la α-glicosidasa, en la pared intestinal, que son enzimas que digieren hidratos de carbono, reduciendo la absorción de glucosa e hiperglicemia post prandial. (8)
• Posología: Acarbosa: Comenzar con 25 mg, 3 veces al día. Ajustar cada 4 – 8 semanas hasta un máximo de 100 mg 3 veces al día (para pacientes < 60 kg máximo 50 mg 3 veces al día). Hay que tener en cuenta, no obstante que estas dosis aumentan el riesgo de una elevación de las transaminasas.
• Farmacocinética: Un bajo porcentaje se absorbe y es eliminado por vía renal. La mayor concentración se elimina por vía fecal sin ser absorbido hacia la circulación sistémica.
• Efectos adversos: Gastrointestinales: Flatulencia, diarrea, distensión abdominal, dolor abdominal; alteración de pruebas hepáticas raro en dosis máximas.
• Ventajas: Bajo riesgo de hipoglicemia.