Esclerodermia y Esclerosis Sistémica

Definición e Introducción

Enfermedad del tejido conectivo caracterizada por engrosamiento y endurecimiento de la piel y órganos internos secundaria a una excesiva producción de colágeno (fibrosis) y anormalidades vasculares. La fisiopatología es desconocida pero involucra una hipótesis de “doble ataque”: inflamatorio + vasculopatía desencadenado debido a un agente ambiental o infeccioso en personas con pérdida de mutación en rutas antifibróticas. 

La Esclerosis Sistémica tiene la mayor tasa de mortalidad entre los trastornos del tejido conectivo.

Epidemiología:

• Mujeres (15-20:1 en Chile, 3 a 5 veces en USA) en cualquier edad de la vida, especialmente entre los 10 y 50 años (particularmente entre los 30 y 50).
• Familiar de primer grado con esclerodermia da un RR de 13.

Caso clínico característico:

Mujer joven con Raynaud y en sus manos es difícil hacer un pliegue en la piel del dorso de los dedos (esclerodactilia). En ese escenario debe preguntarse por disfagia, buscar esclerosis en la piel, telangiectasias, calcinosis y examinar el pulmón buscando crépitos o crujidos de fibrosis, ya que estamos pensando en una Esclerosis Sistémica Progresiva

Definiciones:

• Esclerodactilia: compromiso cutáneo de esclerosis sólo en dedos. 
• Calcinosis: Depósito de cristales de hidroxiapatita de calcio. 

Clasificación:

• Esclerodermia localizada: solo aplica a la piel, con algunas atrofias del tejido subcutáneo. No tienen compromiso de órganos internos. Pueden presentar títulos bajos de Anticuerpos Anti-nucleares (ANA). 
  • Morfea:parches de piel engrosada.
  • Esclerodermia lineal: Una línea de piel engrosada en una o más extremidades.
  • Esclerodermia en corte de sable: enfermedad lineal que afecta solo un lado de la cara y el cuero cabelludo. 
    
    
• Esclerodermia sistémica o Esclerosis Sistémica Progresiva(ESP). Tiene dos subtipos principales, su distinción es importante para el pronóstico. 
  
  
  • Esclerosis sistémica limitada (EScl) o Enfermedad Cutánea Limitada (antes llamado CREST: Calcinosis, Raynaud, dismotilidadEsofágica, eSclerodactilia y Telangiectasias):
    • Piel de manos, zonas distales de los codos y rodillas y cara.
    • Mayor frecuencia de hipertensión pulmonar.
    • Se asocia más al anticuerpo anticentrómero. 
      
      
  • Esclerosis sistémica difusa (EScd)
    • Piel de manos, antebrazos, cara y tronco, en zonas distales
    • Mayor frecuencia de fibrosis pulmonar y daño renal. 

• Esclerosis sin esclerodermia:
  • Caso raro de afectación visceral sin cambios cutáneos. 

Manifestaciones iniciales:

• Fenómeno de Raynaud: normalidad => Fase 1: Palidez con parestesias y enfriamiento doloros (vasoconstricción arteriolas digitales) hasta cianosis (hipoxia) => Fase 2: Coloración eritemato-violácea (vasodilatación) => normalidad. 
  • Afecta dedos manos, pies, pabellón auricular e incluso lengua.
  • Diferenciar de acrocianosis por isquemia persistente que no tienen dos fases. 
  • Desencadenado por el frío o estrés emocional. 
    
• Artralgias y artritis (diagnóstico diferencial de AR).
• Mialgias.
• Disminución de fuerzas y fatigabilidad.
• Inflamación y rigidez de mano.
• CEG. 

Manifestaciones durante la evolución:

• Compromiso cutáneo: 90% de los pacientes. Puede ser esclerodactilia, compromiso facial (disminución de pliegues frente, nasal, periorbirtario y malar, con fascie inexpresiva) en tres etapas:
  • Primera fase: Inicial o edematosa, con infiltración y edemade manos y pies hasta antebrazos y piernas. Semanas o meses.
  • Segunda fase: Indurativa o fibrótica, con engrosamiento y endurecimiento de la piel, que se torna tirante y brillante.
  • Tercera fase: Atrófica, 5 a 10 años posterior, con piel que disminuye de grosor y permanece adherida a planos profundos. 

Además, pueden haber telangiectasias en cara, labios, lengua y manos; además de calcinosis en dedos, superficie extensora de antebrazos, codos, rodillas y otras zonas periarticulares. También pueden haber ulceraciones como complicación de calcinosis, isquemia, traumatismo y vasculitis asociada. 

• Compromiso músculoesquelético:
  • Compromiso articular: inespecífico, artralgias o artritis discreta o moderada en manos, muñecas, rodillas y tobillos. 
  • Compromiso tendinoso: dolor, fricción y retracción en etapas más avanzadas.
  • Compromiso muscular: mialgias, debilidad y atrofia en etapas avanzadas.

• Compromiso digestivo: más frecuente en la Esclerosis Sistémica Progresiva (ESP, tanto en las variantes difusa o limitada)
  • Esofágico: hasta el 90% de los pacientes , precede compromiso cutáneo. Músculo liso 2/3 inferiores, con incompetencia del EEI: disfagia baja para alimentos sólidos, ERGE y pirosis.
    • Esofagitis con predisposición a colonización con cándida albicans.
    • Esófago de Barret
    • Estenosis esófago distal. 
    • Estudio con manometría y EDA.
  • Estómago: vaciamiento lento con retención.
  • ID: dismotilidad, meteorismo, diarrea episódica, pseudo obstrucción intestinal. 
  • IG: Diarreas alternadas con constipación, divertículos de boca ancha, incontinencia anal.

• Compromiso pulmonar: principal causa de mortalidad de la ESP junto al renal y cardíaco.
  • Alveolitis fibrosante y fibrosis pulmonar: disnea de esfuerzo progresiva e intolerancia al ejercicio, puede agregarse tos seca, con crujidos y crépitos finos en el examen físico. 
    • Más severa en la ESP difusa. 
    • RxTx con infiltrados parenquimatosos reticulares y reticulonodulares hacia las bases.
    • TAC T. 
    • Disminución DLCO es el test más precoz. 
    • Espirometría restrictiva. 
      
      
  • Hipertensión pulmonar: secundaria a fibrosis pulmonar que comprime y oblitera vasos, o en forma primaria, con rápida aparición o progresión de disnea, sin elementos de insuficiencia cardíaca. 
    • Más severa en la ESP limitada. 
    • Disminución DLCO rápida.
    • Detección precoz por ecocardiograma, se acompaña de cateterismo cardíaco derecho.
    • Evolución rápida e irreversible, sobrevida de 2 años desde detección.

• Compromiso Cardíaco: pueden ser primarias o secundarias.
  • Pericardio: discreto y generalmente asintomático, con potenciales derrames pericárdicos hasta en un 40% de los pacientes. 
  • Miocardio: infiltración fibrótica frecuente.
    • Ecocardio: frecuente disfunción VI y VD.
    • ECG: Arritmias y alteraciones de la conducción. 
      
      
• Compromiso Renal: Casi siempre histológico, clínico en un 15-20%. Es de comienzo súbito y rápida progresión, más frecuente en ESP difuso.
  • HTA con eventuales crisis hipertensivas + AKI con elevación proteinuria y/o hematuria microscópica.Al agravarse agrega cefalea, retinopatía hipertensiva, alteraciones visuales, insuficiencia cardíaca, EPA y ACV, progresando rápidamente oliguria e insuficiencia renal. 
  • Crisis renal de la esclerodermia: HTA con anemia hemolítica microangiopática. 

• Otras:
  • Hepático:se asocia a CBP, en especial la ESP limitada.
  • Ocular: Síndrome de Sicca + Síndrome de Sjögren, con infiltración glandular fibrótica, sin agregado linfocítico típico y cambios inmunológicos propios del Sjögren. 
  • Tiroideo: Hipotiroidismo secundario a infiltración fibrótica o tiroiditis autoinmune.
  • Nervioso: neuralgia del trigémino y sd. Túnel carpiano, sin compromiso SNC.
  • Sexual: impotencia en el hombre, disminución de la líbido en la mujer. 

Anamnesis en Esclerosis Sistémica

El fenómeno de Raynaud está casi universalmente presente y es la primera manifestación de la Esclerosis Sistémica. 

Dependiendo del tipo de Esclerosis sistémica tenemos:

• EScl: comienza con Fenómeno de Raynaud, luego engrosamiento de piel de dedos, progresando hacia manos y antebrazos, luego fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar.
  
  
• EScd: curso rápido, cambios en la piel inmediatamente después del raynaud, progresando durante los primeros 5 años, estabilizándose. La afección de órganos internos ocurre en los primeros dos años, y no es paralela a los cambios cutáneos. 

El resto de los síntomas depende de la afectación visceral. 

Son comunes los gastrointestinales, donde la ERGE es la queja más común. También sequedad bucal, disfagia, dispepsia, náuseas, saciedad precoz, cólicos, dolores abdominales, diarrea y pérdida de peso.

La afectación pulmonarse manifiesta con disena de esfuerzo o tos no productiva.

Puede aparecer dolor torácico por:esofagitis, pleuritis, pericarditis, costocondritis, vasoespasmos coronarios y fibrosis de la pared torácica. 

Las manifestaciones músculoesqueléticas son inespecíficas: artralgias generalizadas. 

Examen Físico en Esclerosis Sistémica

• Esclerodactilia
• Puede no observarse Raynaud pero si sus consecuencias: úlceras en las puntas de los dedos (hipoxia crónica).
  • Exploración lecho ungueal con oftalmoscopio (diagnóstico precoz). 
• Disminución de la abertura oral (labios fruncidos)
• Cambios hiper/hipopigmentarios en la piel.
• Calcinosis subcutánea.
• Según órgano:
  • Pulmonar
    • Crépitos/crujidos en fibrosis pulmonar
  • Cardíaco:
    • Insuficiencia cardíaca derecha por hipertensión pulmonar.
    • Arritmias por fibrosis del Sistema Excito Conductor.
    • Frote pericárdico por pericarditis.
    • Signos de Insuficiencia Cardíaca Global por fibrosis de miocardio.
  • Músculo-esquelético:
    • Crépitos por fricción en tendones inflamados.
  • Renal:
    • Hipertensión con anemia hemolítica microangiopática. 

Criterios Diagnósticos del ACR para Esclerosis Sistémica. 

Requiere la presencia de un criterio mayor o dos criterios menores. 

Criterio mayor:

• Esclerodermia proximal(engrosamiento, retracción e induración de la piel proximal en las articulaciones metacarpofalángica/metatarsofalángica).

Criterios menores:

• Esclerodactilia(engrosamiento, retracción e induración localizados de sólo los dedos de manos  o pies).
• Cicatrices digitales permanentes en dedos, o pérdida de sustancia de los pulpejos de los dedos (resultado de isquemia).
• Fibrosis pulmonar basal bilateral.

Deben excluirse las formas localizadas de esclerodermia, la fascitis eosinofílica y las pseudo-esclerodermias. 

Nota 1: Notar que Raynaud está en 90 a 98% de los pacientes con esclerosis sistémica. 

Nota 2: Los individuos con CREST no necesariamente cumplen estos criterios pero sí tienen una EScl.

Diagnóstico Diferencial Esclerosis Sistémica

Considerar en engrosamiento de la piel esclerodermia like sin fenómeno de raynaud ni ulceraciones digitales. 

• Fibrosis sistémica nefrogénica (paciente en diálisis, más afección EEII).
• Paraproteinemias (pseudo-esclerodermias):
  • Escleredema:complicación de la diabetes o paraproteinemia de larga duración: engrosamiento de la piel del cuello, cintura escapular. Es el depósito de mucina en la piel.
  • Escleromixedema: afecta las manos, pero piel más doblada y pendular que tensa y gruesa.
  • Síndrome POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos tipo esclerodermia. 
• Fascitis eosinofílica: diferenciable por biopsia + eosinofilia. 

Otras posibilidades para DDx son la implicación de órganoscomo en:

• Hipertensión Pulmonar Primaria
• Enfermedad Pulmonfar Intersticial
• Cirrosis Biliar Primaria
• Hipomotilidad Intestinal
• Colitis colagenosa

Otras enfermedades reumatológicas a considerar son:

• LES
• EMTC
• AR
• Miopatías inflamatorias.

Pruebas Diagnósticas:

El diagnóstico es clínico según lo mencionado antes, pero los siguientes exámenes pueden ser útiles:

• Laboratorio:
  • Hemograma: inespecífico, anemia normo-normo discreta, VHS normal o moderadamente elevada. 
  • Crea y OC alteradas con compromiso renal. 

• Anticuerpos
  • Anticuerpos antinucleares positivo en 95%. 
    • Lo más frecuente es patrón granuloso. 
    • Patrón anticentrómero es específico pero no sensible para esclerodermia sistémica limitada. (Presentes en la mitad de los casos)
      
      
    • Anticuerpos anti-Scl-70 (anti-topoisomerasa I) son específicos para esclerodermia sistémica difusa, y se asocian con riesgo de EPI. (Presentes en un cuarto de los casos)

• En la práctica ayudan a clasificar. Raynaud + uno de estos tiene un alto riesgo de desarrollar ES Progresiva.                
  
  
  • Anti-RNA polimerasa I, II y III y anti-RNPestán asociados con esclerodermia, pero menos frecuente.
    • Anti-RNP se asocia con http.
    • Anti-U1-RNP se encuentran en EMTC.
    • Anti-PM-Scl están presentes en síndrome de sobreposición.

• ECG: variables. (Arritmias por fibrosis del Sistema Excito Conductor)
  
  
• Imágenes:
  • Ecocardiograma transtorácico: HTP o derrame pericárdico.
  • TAC: infiltrados intersticiales 
• Pruebas de Función Pulmonar: 
  • Patrón Restrictivo en Espirometría.
    
    
    
• EDA y Manometría esofágica
  • Reflujo, disfagia y odinofagia. 

• Cateterismo corazón derecho en disnea inexplicable por otras causas o HTP en ecografía. 
  • El ecocardiograma subvalora o sobre-estima presiones pulmonares. 
    
    
• Biopsia cutánea: tercio superior del antebrazo, y hasta celular subcutáneo. 

Tratamiento:

No hay tratamiento etiológico, solo dirigido a las complicaciones específicas de los órganos y síntomas del paciente.

• Afección cutánea: sin tratamiento. ¿Transplante de células autólogas?
  • Evitar baño excesivo.
  • Uso de cremas hidratantes adecuadas.
    
    
• Fenómeno de Raynaud: 
  • Dejar de fumar
  • Evitar exposición al frío
  • Diltiazem y bloqueadores dihidropiridínicos (amlodipino, nifedipino y felodipino). 
    
    
• Úlceras digitales:
  • Analgésicos + curación de heridas.
  • Sildenafil / Tadalafilo facilitan el sangrado y previenen nuevas úlceras.
  • Bosentán previene nuevas úlceras. 
    
    
• Crisis renal de la esclerodermia (antes era la principal causa de muerte):
  • IECA temprano ha disminuido mortalidad.
  • Incluso con creatinina elevada. Interconsulta a nefrología.
  • Los pacientes con esclerodermia temprana, activa, inflamatoria y difusapresentan el mayor riesgo: es necesario enseñar síntomas de advertencia y que se tomen la presión semanalmente.

• Enfermedad Pulmonar Intersticial:
  • Ciclofosfamida se usaba mucho, en realidad beneficio modesto en CVF, fibrosis y disnea.
  • Micofenolato de mofetilo tiene algo de evidencia.
  • Rituximab algo de evidencia. 

• Hipertensión de Arteria Pulmonar:
  • Prostaglandinas
  • Inhibidores fosfodiesterasa (sildenafil / tadalafil)

• Gastrointestinal:
  • Síntomas ERGE con IBP (hasta 3 veces dosis usual).
  • Estenosis esofágica con dilatación si es necesario.
  • Ectasia venosa antral gástrica es principal causa de HDA en estos pacientes, y se trata con fotocoagulación con láser endoscópica. 
  • Prokinéticos (metoclopramida) en síntomas aperistálticos. 

Sugerencias REUMA

¿Cuándo derivar al especialista?

El diagnóstico de la Esclerosis Sistémica Progresiva es clínico. Debe considerarse en todo paciente con artralgias, mialgias y FENOMENO DE RAYNAUD (con las dos fases), más aún si hay signos infiltrativos (esclerodactilia, engrosamiento del frenillo lingual), telangiectasias, rigidez facial, disfagia baja y fibrosis pulmonar. 

Puede ser derivado al especialista con exámenes complementarios tomados: hemograma, VHS, creatinina, orina completa, radiografía de tórax e idealmente estudio esofágico/gástrico. 

Pronóstico:

Depende de si es EScd o EScl. 

• EScd con pronóstico muy variable, pero en general malo: supervivencia a 10 años es de 40 a 60% desde el primer síntoma de esclerodermia no raynaud. 
• EScl con pronóstico relativamente bueno, supervivencia a 10 años mayor a 70%. 

La mortalidad es por enfermedad pulmonar o complicación infecciosa.