Definición:

Enfermedad sistémica auto-inmune caracterizada por inflamación crónica y atrofia de la mucosa del intestino delgado como respuesta a la exposición al gluten, proteína presente en diversos cereales (cebada, trigo y centeno), lo que produce malabsorción intestinal y manifestaciones clínicas. 

Diagnóstico retardado por la gran variedad de síntomas. 

Epidemiología:

Prevalencia depende de si se busca o no, en general 1% de la población. 

En la ENS 2010 se estableció 0.3 a 0.6% poblacional en Chile.

Pacientes con Enfermedad Celíaca tienen 50 a 70 veces más riesgo de desarrollar colitis microscópica.

Fisiopatología: 

Gluten:
El gluten es rico en glutamina y prolina, que dificulta su absorción. Son degradados por la enzima transglutaminasa tisular intestinal, y dentro de los péptidos que inducen la respuesta inmune está la alfa2-gliadina. En algunas circunstancias, los péptidos atraviesan la mucosa intestinal, llegan a la lámina propia y son de-aminados – la gliadina modificada interactúa con células presentadoras de antígenos, que interactúan con linfocitos T helper y linfocitos intraepiteliales, causando la inflamación crónica.

Genética:
Existe una base genética, con concordancia en gemelos y familiares, que explica el 85% de la enfermedad.  Alelos o HAPLOTIPOS del complejo de histocompatibilidad mayor: HLA-DQ2 y HLA-DQ8. (“Genética permisiva”). Su presencia no es suficiente para el desarrollo:

• Están presentes en el 98% de los pacientes con EC.
• Presentes en el 30% de la población general que no desarrolla EC.

Mecanismo patogénico:
Las personas normales generan tolerancia inmunológica oral, mientras que aquellas genéticamente susceptibles requieren un gatillante (desconocido: viral ? Rotavirus / Adenovirus? embarazo? cirugías? ) que monta la respuesta inmune ante los péptidos de gluten (gliadina).

Inmunidad innata:
Los péptidos de gliadina inducen secreción de IL-15 por parte de los histocitos, que activan linfocitos intraepiteliales.

Inmunidad adquirida:
Los péptidos de gliadina son deaminados por la antitransglutaminasa tisular y presentados por las CPA por HLA DQ2 o HLA DQ8 a los linfocitos T CD4, que activan una cascada TH1.

Histología:

Es importante en la enfermedad celíaca ya que es parte del diagnóstico. La EC compromete intestino delgado desde duodeno a íleon. Hallazgos a la histología, de menos a más. 

• Incremento de linfocitos intraepiteliales
• Infiltración de la lámina propia por células plasmáticas y linfocitos.
• Hiperplasia de las criptas
• Disminución de la altura de las vellosidades intestinales
• Mucosa de aspecto plano.

Manifestaciones Clínicas:

Frecuentemente inicio en enfermedad pediátrica (< 5 años) y luego en la 3era y 4ta década de la vida. Difícil reconocimiento, en un espectro desde oligosintomática, sin diarrea, e incluso con estreñimiento y sobrepeso. Sin embargo, lo clásico es:

• Diarrea crónica o intermitente.
• Estatorrea por malabsorción.
• Secreción de agua y sales
• Déficit secundario de lactasa.
• Sobrecrecimiento bacteriano (SIBO).
• Desnutrición calórico-proteica hasta tetania por hipocalcemia.
• Síntomas generales: Decaimiento, Fatigabilidad, Baja de peso, Depresión.
• Anemia ferropénica
• Queilitis angular
• Asociación autoinmune con:
  • Síndrome poliglandular tipo 2 (Hashimoto, Addison, DM1)
  • Cirrosis Biliar Primaria.
• Dermatitis herpetiforme: infrecuente pero patognomónica de EC, descrita como una erupción pruriginosa simétrica consistente en vesículas herpetiformes con depósitos subepidérmicos granulares de IgA. Aparecen en antebrazos, rodillas, SCALP o nalgas. Si se demuestra por biopsia, no es necesario hacer biopsia de duodeno. 

En la práctica, puede presentar síntomas de cualquiera de los siguientes:

Sistema	Manifestación
General	Decaimiento, anorexia, depresión, fatiga, irritabilidad, desnutrición con o sin baja de peso
Piel y mucosas	Estomatitis aftosa recurrente, queilitis angular, dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme, alopecia areata, melanosis, eritema nodoso, edema periférico por hipoalbuminemia.
Músculo-esquelético	Osteoporosis/osteopenia (malabsorción calcio), fracturas, defectos dentales, talla baja, artralgias, artritis, dolore óseos
Gastrointestinal	Diarrea (70%), esteatorrea, nauseas, vómitos, dolor abdominal, meteorito, flatulencias, elevación persistente de transaminasas
Hematológico	Anemia ferropénica, déficit de ácido fólico, leucopenia, coagulopatía, trombosis, hipoesplenia
Inmunológico	Enfermedades autoinmunes asociadas: dermatitis herpetiforme, diabetes tipo I, enfermedad tiroídea, cirrosis biliar primaria, vitiligo
Reproductivo	Retardo puberal, infertilidad, amenorrea, aborto espontáneo, PEG, lactancia disminuida
Endocrinológico	Alteración tiroídea, hipocalcemia, hiperparatiroidismo
Neurológico	Parestesias, tetania, neuropatia periférica, demencia, convulsiones, ataxia, cefalea
Hepático	Hipertransaminasemia crónica de origen desconocido.

Tips libro Sociedad Chilena de Gastroenterología:

• Cuadros atípicos:
  • Talla baja, pubertad retardada, anemia ferropénica.
  • Epilepsia asociada a calcificaciones occipitales bilaterales.
  • Hepatitis criptogénica.
  • Alopecía areata, aftas orales recurrentes, hipoplasia marcada del esmalte, osteopenia.

Diagnóstico

Es un diagnóstico difícil que muchas veces se hace tarde por los motivos previamente mencionados. Hablar de diagnóstico de enfermedad celíaca necesariamente implica mencionar:

• La existencia de pilares diagnósticos (que deben combinarse, “no hay sólo un elemento”).
• La forma de aproximarse al diagnóstico (en términos de qué pedir en base a la probabilidad pre-test).
• El “gold estándar” del diagnóstico (regla de los “4 de 5”).
• Las categorías diagnósticas de la Enfermedad Celíaca.
• Elementos que deben valorarse al momento del diagnóstico, en términos de impacto metabólico y sistémico.

Diagnóstico – Pilares Diagnósticos

• Los pilares diagnósticos son la sospecha clínica, la autoinmunidad/serología positiva y la EDA con biopsia de mucosa duodenal (Marsh 2: LIE + hiperplasia de criptas o Marsh 3: IDEM + atrofia vellosa), así como la presencia de genética permisiva.
  
  
  • Sospecha diagnóstica: ver manifestaciones clínicas, y más adelante como se usa para interpretar las categorías de enfermedad.
    
    
  • Autoinmunidad/serología positiva:  Sirven para diagnóstico y seguimiento (disminuye en paciente con buena adherencia a la dieta, por lo que debe hacerse con una dieta normal en gluten). Como todos son anticuerpos IgA, un 2 a 3% de los celíacos tienen déficit congénito de IgA sérica, por lo que hay que pedir IgA total concomitante para descartar un falso negativo. En caso de IgA baja, el diagnóstico no podrá considerar este elemento (algunas fuentes sugieren pedir IgG).
    
    UpToDate sugiere que basta pedir un anticuerpo en población de baja probabilidad pre-test, y que si bien el antiendomisio es mejor, el antitransglutaminasa está más disponible.
    
    • Anticuerpos transglutaminasa tisular (Anti-TTG):  Son ELISA para IgA que se unen a la enzima transglutaminasa humana, presentes en el 95% de los pacientes con EC.
      • Se reportan como una concentración.
      • S 98%, E 98%, VPN 99%, VPP 72%, aumenta si el valor >4VN. 
        • Falsos positivos: DHC, IAM, infecciones intestinales.
          
          
    • Anticuerpos antiendomisio (Anti-EMA): Inmunofluorescencia para IgA.
      • Se reportan como positivos o negativos, con títulos de diluciones.
      • Sensibilidad 95%, E 99% (más específicos que Anti-TTG). 
        • VPN 99%, VPP 85%.
          
          
    • Anticuerpos antigliadina: antiguos, de menor sensibilidad 85% y especificidad 90%, en desuso, VPP 18%, VPN 99%.
      
      
      
  • Biopsia mucosa duodenal: Debe hacerse con dieta normal en gluten. En niños puede no realizarse, y confirmar el diagnóstico con el viraje de anticuerpos posterior a remoción de gluten de la dieta. Se usa la clasificación de Marsh-Oberhuber (de 0 a IV).
    
    • Signos macroscópicos: es importante saberlas porque se encuentra en EDAs por otros motivos (ej: ERGE, dispepsia, anemia, baja de peso).
      • Atrofia duodenal.
      • Superficie mucosa mamelonada.
        • Aspecto mosaico.
      • Disminución de pliegues.
      • Fenestración de pliegues.
      • Disminución de longitud de vellosidades.
        
        
    • Signos microscópicos: 
      • Marsh I: Aumento linfocitos intraepiteliales (LIE).
        • Inespecífica, tiene varias causas:
          • Giardiasis, cryptosporidiosis, enfermedad de Crohn, alergias alimentarias, AINES, H. pylori.
      • Marsh II: Aumento LIE + Aumento profundidad e hiperplasia de criptas
      • Marsh III: Atrofia vellosidades, infiltración linfocíticas, criptas alargadas. 
      • Marsh IV: Atrofia total de vellosidades, criptas hipoplásicas.
        
        
        
  • Genética permisiva: Estudio de haplotipos DQ2 y/o DQ8: reservada para pacientes con discordancia clínica y laboratorio, en duda diagnóstica o estudio familiar.
    • LA NEGATIVIDAD INDICA CASI 100% QUE EL PACIENTE NO ES CELÍACO.
    • LA POSITIVIDAD NO SIGNIFICA MUCHO PER SÉ, PORQUE EL 25-30% DE LA POBLACIÓN LO TIENE.

Diagnóstico – Aproximación diagnóstica

Depende principalmente de la probabilidad pre-test, donde alta se considera más de 5%. 

• Probabilidad pre-test alta: realizar simultáneamente test serológicos + EDA para biopsia.
• Probabilidad pre-test baja: iniciar estudio serológico, y puede programarse la EDA según los resultados. 

Diagnóstico – Gold Estándard (Sociedad Catalana)

Diagnóstico – Categorías de Enfermedad

• Enfermedad serológica latente: Susceptibilidad genética HLA DQ2/DQ8 (+) y serología positiva, sin evidencia histológica ni clínica de la enfermedad. 
  • No queda claro el beneficio de suspender gluten.
    
    
• Enfermedad celíaca silente: Susceptibilidad genética, serología positiva e histología concordante ( Marsh 2 o 3), sin manifestación clínica ni bioquímica de malabsorción. En el fondo, el resto del intestino ha compensado la enfermedad.
  
  
• Enfermedad celíaca clínica (con manifestaciones clásicas o atípicas): En la suma de marcador genético, serología presente, histología compatible y manifestaciones clínicas y/o bioquímicas de malabsorción atribuíbles a la enfermedad. 
  

En pacientes con dermatitis herpetiforme clínica, no es necesaria la biopsia de duodeno.

Diagnóstico – Valoración de Impacto Metabólico y Sistémico

Al momento del diagnóstico, al menos debe tenerse una valoración de:

• Hemograma y VHS
• Función tiroídea
• Bioquímico (Ca/P, Albúmina, PT)
• Perfil hepático
• Cinética del fierro
• Ácido fólico
• Vitamina B12
• Densitometría ósea.

Diagnóstico Diferencial

• En base al aspecto macroscópico y microscópico en EDA:
  • Con atrofia de vellosidades
    • Enteritis eosinofílica
    • Enfermedad de Crohn
    • Linfoma intestinal
    • Sprue tropical
    • Enfermedad injerto versus huesped
    • Tuberculosis
    • Enteropatía por VIH
    • Inmunodeficiencia común variable.
    • Fármacos:
      • Enteropatía por Olmesartan
      • AINES
        
        
• En relación al trigo:
  • Intolerancia al gluten no celíaca: con serología e histología negativa pero clara relación sintomática al gluten. Similar al SII. Patología de descarte, buen pronóstico.
    
  • Alergia al trigo: alergia alimentaria, es una reacción inmune mediada por IgE, con un cuadro de dolor abdominal, diarrea y manifestaciones alérgicas (urticaria, prurito, asma) minutos a horas posterior a ingesta, inhalación o contacto con productos derivados del trigo. 

• En base a biopsia duodenal en contexto de diarrea crónica:

Tratamiento

• Una vez hecho el diagnóstico (ver Diagnóstico – Categorías de Enfermedad), la utilidad del tratamiento estará dado por la presencia de enfermedad clínica o silente (EC sin síntomas). 
  • No se ha demostrado utilidad en enfermedad latente.
    
    
• El tratamiento es una dieta libre de gluten por toda la vida. 
  • Sin cereales como trigo, cebada y centeno. Requiere apoyo por nutricionista.
    • Esto incluye todas las harinas y avenas. 
    • No afectará su nutrición.
      
      
  • Evitar alimentos procesados (industrias o restaurantes) contienen gluten a menos que se certifique expresamente lo contrario. Sin embargo, puede cocinarlos en su casa sin problemas (carnes, mariscos, huevos, verduras, frutas, arroz, quínoa, etc). 
    • Existen alimentos certficiados libres de gluten. 
    • Existen fármacos libres de gluten.
      
      
  • Agrupaciones de enfermos.
    • Fundación Convivir y Coacel.
      
      
  • Más difícil en enfermedad silente, ya que no percibirá los beneficios por la ausencia de síntomas.
    
    
• Adicionalmente debe suplementarse con vitaminas y minerales.

• Requiere seguimiento periódico con Anti-TTG y Anti-EMA, que normalizan a los 4 a 6 meses. 
  • Pendiente confirmar:¿Si la evolución es satisfactoria, no siempre es necesario realizar biopsia de control?
    • UpToDate dice que no es necesario demostrar normalización de biopsia en adultos.
      
      
  • Una vez en remisión, control anual con:
    • Peso, hemograma, bioquímico, tiroides (15% desarrolla tiroiditis) y marcadores inmunológicos, que deberían estar negativos.
      • Si suben, hay que ir a buscar el consumo de gluten.

Datos libro Sociedad Chilena de Gastroenterología:

• Nuevas terapias: 
  • Endoluminales que disminuyen inmunogenicidad del gluten y previenen su absorción. 
  • Endopeptidasas que hidrolizan los péptidos de la gliadina en polipéptidos pequeños. 
  • Polímeros que secuestran gluten de forma no absorbible.
  • Antagonistas de la zonulina.
  • Inmunoterapia que restaura la tolerancia: péptido Nexvax.
  • Inmunomoduladores: anticuerpo anti IL-15, anti-TNF alfa (infliximab).

Pronóstico y complicaciones

Estas de lo bien que se lleve la dieta, lo que obviamente es difícil, no solo por adherencia sino también por contaminación cruzada. Dentro de las complicaciones, se describe:

• Enfermedad celíaca refractaria: pese al tratamiento, infrecuente. 
  • Yeyunitis ulcerativa, alta mortalidad.
  • Linfoma no Hodgkin intestinal de células T asociado a EC (EALT): Grave, alta mortalidad.
    
• Adenocarcinoma gástrico, intestinal o colónico.

Estudio Familiar

Todo familiar directo de paciente con enfermedad celíaca debe estudiarse con serologías. De ser positivas, corresponde biopsia de duodeno.