Introducción

Vasculitis con granulomas extravasculares en pacientes asmáticos y eosinofilia tisular.

Antiguamente llamado síndrome de Churg-Strauss, renombrado el 2012 como Granulomatosis Eosinofílica con Poliangeitis. 

Se han encontrado anticuerpos anti citoplasma de neutrófilo en una proporción importante de los pacientes con Churg-Strauss, motivo por el que se incluyó en el espectro de las vasculitis asociadas a ANCA, junto con la granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangeitis) y poliangeitis microscópica. 

En una enfermedad que se encuentra entre vasculitis sistémicas (clasificada como una vasculitis de vaso pequeño asociada a ANCA) y desórdenes hipereosinofílicos (es un tipo de síndrome hipereosinofílico). 

La primera causa de muerte es el compromiso cardíaco, seguido del compromiso de SNC. 

Epidemiología

Se distribuye entre los 7 y 74 años de edad. 

Edad de presentación promedio: 38 a 54 años. 

Incidencia estimada de 0 a 2 casos por millón al año. 

Prevalencia estimada de 10 a 14 por millón de adultos.

Sin predilección por etnia o sexo.

Etiopatogenia

Si bien se considera idiopática, se conocen algunos factores ambientales gatillantes (alérgenos, infecciones, vacunas y medicamentos: antagonistas de receptor de leucotrienos, los que logran controlar el aspecto asmático de la enfermedad, disminuyendo el uso de corticoides y desenmascarando la vasculitis).

Los mecanismos de daño son infiltración eosinofílica  y daño endotelial inducido por ANCA. El mecanismo de daño del ANCA es la activación y degranulación de neutrófilos. 

Se considera una enfermedad mediada por linfocitos T TH2.

Se ha visto un aumento dramático en los niveles de IgG4, sugiriendo que el CS podría pertenecer a la lista de enfermedades relacionadas a IgG4. 

Presencia de ANCA

Si bien en pacientes con Wegener y Poliangeitis microscópica los ANCA están positivos en un 70 a 95%, sólo están positivos en un 40% de los Churg-Strauss. 

Los pacientes con Churg-Strauss ANCA positivo son más propensos que los CS ANCA negativos a presentar cuadros de vasculitis de vaso pequeño, y menos propensos a sufrir compromiso cardíaco y de no hemorrágico del pulmón. 

Síntomas

CS ANCA (+):

• Neuropatía periférica.
• Glomerulonefritis.
• Púrpura (vasculitis de vaso pequeño).

CS ANCA (-):

• Compromiso miocárdico.
• Infiltrados pulmonares.
• Síntomas gastrointestinales.

Los síntomas dependen del daño de órgano mediado por anticuerpos, rol de mediadores inflamatorios y el rol de hipercoagulabilidad y trombosis asociada a anti fosfolípidos.

El CS se manifiesta clínicamente en tres fases: prodrómica, eosinofílica y vasculítica.

Evolución Clínica – Fase prodrómica

Fase prodrómica de asma y rinosinusitis: de meses a años de duración, con artralgias, mialgias, fiebre, decaimiento y baja de peso. La principal manifestación es asma (96-100% de los pacientes), con síntomas respiratorios altos: pólipos, rinitis alérgica y sinusitis crónica o recurrente. Las lesiones del Wegener (granulomas nasales o sinusales) son poco frecuentes. 

Evolución Clínica – Fase eosinofílica

Fase eosinofílica marcada por eosinofilia periférica y compromiso de órgano (pulmón, corazón e intestino). 

Pulmonar: infiltrados migratorios en radiografía de tórax. El TAC de Tórax debe estar presente en el proceso diagnóstico del asma con eosinofilia, particularmente cuando se sospecha Churg Strauss

• No hay infiltrados ni otros cambios imagenológicos pulmonares específicos.
• 25% con opacidades nodulares periféricas. 
• Vidrio esmerilado en el 86% de los casos activos.
• Bronquiectasias y engrosamiento pared en el 66% de los casos. 

Corazón: infiltración endomiocárdica, arritmias, pericarditis y defectos valvulares. Primera causa de muerte. 

Gastrointestinal: infiltración eosinofílica de la mucosa gastrointestinal: dolor abdominal, hemorragia digestiva que puede llevar a perforación intestinal.

Evolución Clínica – Fase vasculítica

Fase vasculítica con manifestaciones clínicas de vasculitis de vaso pequeño: síntomas constitucionales (fiebre, baja de peso, fatiga) y “mejoría paradójica” del asma.

• Neuropatía periférica: síntoma cardinal de esta fase (70%). Mononeuritis multiplex (Caida de muñeca o del pie: dg con estudio de conducción nerviosa o biopsia de nervio sural, con inflamación del vasa nervorum), neuropatía sensitiva-motor mixta. 
• Compromiso CNS: infarto cerebral, hemorragia. (Segunda causa de muerte). 
• Renal:  desde alteraciones urinarias aisladas hasta glomerulonefrits rápidamente progresiva o ERC al diagnóstico. 
• Cutáneo: púrpura palpable y nódulos en las extremidades inferiores y scalp, además de múltiples otros tipos de lesiones cutáneas. 

Histopatología

En autopsias se encuentra infiltración eosinofílica, vasculitis necrotizante y granulomas extravasculares. 

En la fase inicial se encuentra inflamación extravascular por eosinófilos en cualquier órgano.

En la fase vasculítica, existen signos patológicos de inflamación en vasos de pequeño a mediano tamaño, con necrosis fibrinoide e infiltración eosinofílica de las paredes vasculares. 

La observación de granulomas es infrecuente por el uso amplio de corticoides. Generalmente se ven en las arterias, pero la lesión más específica del Churg Strauss es el granuloma extravascular, con un centro necrótico de material eosinofílico roeado de linfocitos en empalizada y células gigantes multinucleadas y epitelioides. 

Diagnóstico formal

No existen criterios diagnósticos comúnmente aceptados, pero el más aceptado es el ACR de 1990, que diferencia entre vasculitis con 6 criterios (requiere que se trate de una vasculitis). Cuando 4 o más son positivos, una vasculitis puede ser clasificada como Churg Strauss con una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99.7%.

• Asma
• Eosinofilia >10%
• Neuropatía, mononeuropatía o polineuropatía
• Infiltrados pulmonares no fijos
• Anormalidades paranasales
• Biopsias con eosinofilia extravascular. 

Del punto de vista de laboratorio, un CS activo se caracteriza por eosinofilia periférica marcada (>1500 o >10%). El ANCA puede estar positivo años antes del inicio de la vasculitis, y si están positivos debe ser confirmado con la presencia de MPO. 

No existen exámenes diagnósticos de CS. Podría considerarse el marcador “eotaxina-3”, que están muy elevados en CS (>80 pg/mL), pero requiere mayor validación.

La biopsia de un órgano afectada es esencial para confirmar la inflamación eosinofílica o vasculitis, sin embargo, no son necesarias para el diagnóstico del síndrome de Churg-Strauss: el diagnóstico es clínico. 

Diagnóstico Diferencial

Incluye vasculitis y síndromes eosinofílicos, incluyendo:

• Otras formas de vasculitis ANCA-asociadas (poliangeitis microscópica, wegener): no tienen Asma, no tienen eosinofilia.
• Otras vasculitis primarias: tampoco tienen asma ni hipereosinofilia periférica.
• En relación a síndromes de hipereosinofilia idiopátigos (>1500 eosinófilos por 6 meses consecutivos con daño de órgano): habría evidencia de infiltración eosinofílica, ausencia de asma, ausencia de vasculitis en biospias, y ANCA negativo. 

Pronóstico

El CS es una vasculitis más leve, con menor mortalidad que otras vasculitis y tazas de remisión similares al Wegener pero mejor que la poliangeitis microscópica. 

De no tratarse, la mortalidad es de 50% a tres meses.  

Factores pronósticos en pacientes con vasculitis necrotizantes (incluyendo el CS), desarrollado por el grupo francés de estudio de vasculitis con el nombre de “five-factor score” (FFS):

• Creatinina elevada >1.58
• Proteinuria >1g/d~ia.
• Compromiso GI
• Miocardiopatía.
• Compromiso de CNS.

En pacientes con FFS = 0 la sobrevida a 1 y 5 años es de 100% y 97%.

En pacientes con FFS >= 1, la sobrevida a 5 y 10 años era de 97% y 89%, pero el daño de órgano (insuficiencia cardíaca, neuropatía) afecta significativamente la calidad de vida estos pacientes. 

Tratamiento

Pacientes con FFS >=1 se tratan con glucocorticoides e inmunosupresores. Consiste en 12 pulsos de ciclofosfamida, se prefieren en pulsos que vía oral para dismiuir la dosis acumulada. 

Pacientes con FFS = 0 se tratan solo con glucocorticoides, logrando una remisión del 93% con corticoides solos. Puede usarse inmunosupresores de mediana potencial como azatioprina o metotrexato como ahorradores de corticoides. 

La dosis inicial de corticoides debiera ser 1mg/kg/día de prednisona o equivalentes vía oral. Es posible administrar bolos de Metilprednisolona por 3 días (15 mg/kg EV) en casos más severos. La dosis de corticoides debe titularse luego de unas semanas. 

Fracaso al tratamiento

En pacientes con fracaso a los corticoides e inmunosupresión, altas dosis de inmunoglobulinas asociadas a plasmaféresis, corticoides y ciclofosfamida lograron remisión. 

Otras terapias

Interferon-alpha: detiene la degranulación de eosinófilos.

Mepolizumab: MAB humanizado contra IL-5, seguro, disminuye recuento de eosinófilos y reduce la dosis de corticoides. 

Rituximab: podría ser una alternativa en pacientes con CS ANCA-positivo. 

Omalizumab: MAB humanizado contra IgE indicado en pacientes con asma mal controlado pese a tratamiento óptimo. Se ha usado en pacientes con Asma residual post remisión de la fase vasculítica del CS. 

Imatinib: Se ha visto respuesta, en el contexto de la eosinofilia, hace pensar que hay mecanismos comunes.